ICLACITIDINA

Principio Activo: Azacitidina,
Acción Terapéutica: Antimetabolitos

Cada frasco ampolla contiene: Azacitidina 100 mg; Excipientes: Manitol 100mg.

Envases conteniendo 1 frasco ampolla

Síndromes Mielodisplásicos (MDS): ICLACITIDINA® está indicado para el tratamiento de pacientes con los siguientes subtipos Francés-Americano-Británico (FAB) de síndromes mielodisplásicos: anemia refractaria (RA) o anemia refractaria con sideroblastos en anillos (si está acompañado por neutropenia o trombocitopenia o requiere transfusiones), anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB), anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (RAEB-T), y leucemia mielomonocítica crónica (CMMoL).

El tratamiento con ICLACITIDINA® debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos quimioterapéuticos. Los pacientes deben ser tratados previamente con antieméticos para las náuseas y los vómitos. Primer ciclo de tratamiento: La dosis recomendada de inicio para el primer ciclo de tratamiento, para todos los pacientes sin tener en cuenta de los valores basales de laboratorio hematológico, es 75mg/m2 via subcutánea o endovenosamente, diariamente durante 7 días. Los pacientes deben ser premedicados para náuseas y vómitos. Ciclos subsiguientes de tratamiento Los ciclos se deben repetir cada 4 semanas. La dosis puede elevarse a 100mg/m2 si no se observan efectos beneficiosos después de 2 ciclos de tratamiento y si no se presenta toxicidad diferente a náuseas y vómitos. Se recomienda que los pacientes deban ser tratados durante un mínimo de 4 a 6 ciclos. Sin embargo, la respuesta completa o parcial puede requerir ciclos de tratamiento adicionales. El tratamiento puede continuarse por tanto tiempo como el paciente sea beneficiado por el mismo. Los pacientes deben ser monitoreados respecto a la respuesta hematológica y toxicidad renal, y retrasar o reducir la dosificación como se describe a continuación si fuera necesario. Ajuste de la dosificación basado en los valores hematológicos de laboratorio: Para los pacientes con valores basales (inicio del tratamiento) CGB? 3,0x109 /L, ANC ?1,5x10 9/L, y plaquetas ?75,0x10 9/L, ajustar la dosis como se indica a continuación, basado en el valor más bajo para cualquier ciclo a administrar:


Para los pacientes con conteos basales CGB >3,0x10 9/L, ANC < 1,5x10 9/L, y plaquetas < 75,0x10 9/L, el ajuste de la dosificación debe basarse en los valores mínimos del conteo y celularidad simultanea de la biopsia de médula ósea como se observa a continuación, a menos que se observa una evidente mejoría en la diferenciación (porcentaje de granulocitos maduros es mayor y ANC mayor que al inicio del curso) al momento del siguiente ciclo, en cuyo caso la dosis del tratamiento actual debe continuarse.


Si un valor mínimo se presenta, tal como se define en la tabla arriba referida, el siguiente curso de tratamiento debe ser administrado 28 días después del curso previo, teniendo en cuenta que tanto el CGB y de plaquetas son >25% sobre el valor mínimo e incrementándose. Si un incremento >25% sobre el valor mínimo no se observa para el día 28, el conteo debe reevaluarse cada 7 días. Si un incremento de 25% no se observa al día 42, entonces el paciente debe ser tratado con el 50% de la dosis programada. Ajuste de la dosificación basado en la función renal y electrolitos séricos: Si se presentan reducciones inexplicables de los niveles séricos de bicarbonato a < 20mEq/L, la dosificación debe reducirse en 50% para el siguiente curso. En forma similar, si las elevaciones inexplicables de BUN o creatinina sérica se presentan, el siguiente ciclo debe retrasarse hasta que los valores retornen a la normalidad o basal y la dosis debe reducirse en 50% en el siguiente curso de tratamiento. Uso en pacientes Geriátricos: Azacitidina y sus metabolitos son conocidos por ser sustancialmente excretados por los riñones, y el riesgo de reacciones tóxicas por este fármaco puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes adultos mayores son más propensos a tener una función renal reducida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil monitorear la función renal. Preparación de ICLACITIDINA®: Se debe tener cuidado cuando se manipula y prepara las suspensiones de ICLACITIDINA®. Si la solución reconstituida de ICLACITIDINA® entra en contacto con la piel, lavar inmediatamente con agua y jabón. Si este entra en contacto con las membranas mucosas, aplicar profusamente agua. El vial de ICLACITIDINA® es de uso único y no contiene preservante alguno. Las porciones no usadas de cada vial deben ser descartadas adecuadamente. No guardar las porciones no usadas para una posterior administración. Instrucciones para la administración subcutánea ICLACITIDINA® debe reconstituirse asépticamente con 4mL de agua estéril para inyección. El diluyente debe inyectarse lentamente dentro del vial. Sacudir vigorosamente o rodar el vial hasta que se obtenga una suspensión uniforme. La suspensión debe ser opaca. La suspensión resultante contendrá azacitidina 25mg/mL. Preparación para Administración subcutánea inmediata: Dosis mayores a 4mL deben dividirse equitativamente entre 2 jeringas. El producto puede mantenerse a temperatura ambiente hasta por 1 hora, pero debe administrarse dentro de 1 hora de su reconstitución. Preparación para Administración subcutánea aplazada:El producto reconstituido puede mantenerse en el vial o transferido a una jeringa. Dosis mayores a 4mL deben dividirse equitativamente entre 2 jeringas. Una vez reconstituida la solución con agua para inyección, administrar esta antes de la primera hora mantenida a 30°C o antes de 8 horas mantenida la solución entre 2° a 8°C la suspensión debe adquirir la temperatura ambiente en un lapso máximo de 30 minutos antes de la administración. Administración Subcutánea: Para proveer una suspensión homogénea, los contenidos de la jeringa de administración deben ser re-suspendidos inmediatamente antes de su administración. Para re-suspender, rodar vigorosamente la jeringa entre las palmas de las manos hasta que se obtenga una suspensión opaca y uniforme. La suspensión de ICLACITIDINA® es administrada subcutáneamente. Dosis mayores a 4mL deben dividirse equitativamente entre 2 jeringas e inyectadas en 2 sitios diferentes. Rotar los sitios para cada inyección (muslo, abdomen, o miembro superior). Las nuevas inyecciones deben administrarse al menos a una pulgada del sitio previo de aplicación y nunca en áreas con tensión, hematomas, enrojecimiento o endurecimiento. Estabilidad de la suspensión: ICLACITIDINA® reconstituido para administración subcutánea puede almacenarse hasta por 1 hora a 30°C u 8 horas mantenida la solución entre 2° a 8°CInstrucciones para Administración endovenosa: Reconstituir el número apropiado de viales de ICLACITIDINA® para alcanzar la dosis deseada. Reconstituir cada vial con 10mL de agua estéril para inyección. Sacudir vigorosamente o rodar el vial hasta que todos los sólidos se disuelvan. La solución resultante contendrá azacitidina 10mg/mL. La solución debe ser clara. Los productos farmacológicos de administración parenteral deben ser inspeccionados visualmente respecto a partículas o decoloración antes de la administración, si es que la solución y el contenedor lo permiten. Adicionar la cantidad requerida de la solución de ICLACITIDINA® para entregar la dosis deseada a una bolsa de infusión de 50-100mL de Cloruro de Sodio inyectable 0,9% o Lactato de Ringer inyectable. Incompatibilidad de soluciones endovenosas ICLACITIDINA® es incompatible con soluciones de dextrosa 5%, expansores de volumen, o soluciones que contengan bicarbonato. Estas soluciones tienen el potencial de elevar el ritmo de degradación de ICLACITIDINA® y por ende deben evitarse. Administración Endovenosa ICLACITIDINA® solución es administrada endovenosamente. Administrar la dosis total en un periodo de 10-40 minutos. La administración debe completarse dentro de 1 hora de la reconstitución del vial de ICLACITIDINA®. Estabilidad de la solución: ICLACITIDINA®reconstituida para administración endovenosa puede almacenarse a 30°C pero la administración debe completarse dentro de 1 hora de la reconstitución.

Tumores hepáticos malignos avanzados. Hipersensibilidad a Azacitidina o Manitol. Lactancia, Embarazo.

Reacciones Adversas de ocurrencia más común (ruta SC o EV): Náuseas, anemia, trombocitopenia, vómitos, pirexia, leucopenia, diarrea, eritema del sitio de inyección, constipación, neutropenia, equimosis. Las reacciones adversas más comunes por la ruta EV también incluyen petequias, rigidez, debilidad e hipokalemia. Reacciones Adversas más frecuentes ( >2%)producto de la intervención clínica (ruta SC o EV): Discontinuación: Leucopenia, trombocitopenia, neutropenia. Mantenimiento de la dosis: Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pirexia, neumonía, neutropenia febril. Reducción de la dosis: Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia. Reacciones Adversas en Ensayos Clínicos Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones variadas, los índices de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden ser comparados directamente a los índices en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Azacitidina en 443 pacientes MDS de 4 estudios clínicos. El estudio 1 fue un ensayo de cuidado de soporte (administración SC), los estudios 2 y 3 fueron estudios de brazo único (uno con administración SC y uno con administración EV), y el estudio 4 fue un ensayo internacional aleatorizado (administración SC) [ver Estudios Clínicos]. En los estudios 1, 2 y 3, un total de 268 pacientes fueron expuestos a la Azacitidina, incluyendo 116 expuestos durante 6 ciclos (aproximadamente 6 meses) o más y 60 pacientes expuestos por más de 12 ciclos (aproximadamente un año). La Azacitidina fue estudiado primariamente en cuidado de soporte en ensayos controlado y no controlados (n=150 y n=118, respectivamente). La población en los estudios de aplicación subcutáneos (n=220) tenían de 23 a 92 años de edad (promedio 66.4 años), 68% varones, y 94% caucásicos, y tenían MDS o AML. La población en el estudio de aplicación EV (n=48) tenía pacientes de 35 a 81 años de edad (promedio 63.1 años), 65% varones, y 100% caucásicos. La mayoría de pacientes recibieron dosis diarias promedio entre 50 y 100mg/m2. En el estudio 4, un total de 175 pacientes con MDS de mayor riesgo (principalmente los subtipos RAEB y RAEB-T) fueron expuestos a la Azacitidina. De estos pacientes, 119 fueron expuestos durante 6 o más ciclos, y 63 durante al menos 12 ciclos. La edad promedio de esta población fue 68.1 años (con un rango desde 42 a 83 años), 74% de los pacientes son varones, y 99% caucásicos. La mayoría de pacientes recibieron diariamente dosis de Azacitidina de 75mg/m2. La tabla 1 presenta las reacciones adversas ocurridas en al menos 5% de los pacientes tratados con Azacitidina (SC) en los estudios 1 y 2. Es importante notar que la duración de la exposición fue mayor para el grupo tratado con Azacitidina que para el grupo de observación; Los pacientes quienes recibieron Azacitidina por un promedio de 11.4 meses mientras que el tiempo promedio en el brazo de observación fue 6.1 meses.


La tabla 2 presenta las reacciones adversas ocurridas en al menos 5% de los pacientes tratados con Azacitidina en el estudio 4. Similar a los estudios 1 y 2 descritos arriba, la duración de la exposición al tratamiento con Azacitidina fue mayor (promedio 12.2 meses) comparado con el mayor cuidado de soporte (promedio 7.5 meses).


En los estudios 1, 2 y 4 con administración SC de Azacitidina, las reacciones adversas de neutropenia, trombocitopenia, anemia, náuseas, vómitos, diarrea, constipación, y eritema/reacción del sitio de inyección tienden a incrementarse la incidencia con dosis mayores de Azacitidina. Las reacciones adversas que tienden a ser más pronunciadas durante los ciclos 1 al 2 del tratamiento SC comparado con ciclos posteriores incluyen trombocitopenia, neutropenia, anemia, náuseas, vómitos, eritema/dolor/moretones/reacción del sitio de inyección, constipación, petequias, mareos, ansiedad, hipokalemia, e insomnio. Aparentemente no hay reacciones adversas que incrementen su frecuencia durante el curso de tratamiento. En forma global, las reacciones adversas fueron cualitativamente similares entre los estudios EV y SC. Las reacciones adversas que aparentan estar específicamente asociadas con la ruta de administración EV incluyeron reacciones del sitio de infusión (p.e. eritema o dolor) y reacciones del sitio de cateterización (p.e. infección, eritema, o hemorragia). En los estudios clínicos de Azacitidina SC o EV, las siguientes reacciones adversas severas que ocurrieron con una incidencia < 5% (y no se describieron en las tablas 1 o 2) fueron reportadas: Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático: agranulocitosis, falla de medula ósea, pancitopenia, esplenomegalia. Desórdenes cardiacos: fibrilación auricular, falla cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, paro cardiorrespiratorio, cardiomiopatía congestiva. Desórdenes oculares: sangrado ocular. Desórdenes gastrointestinales: diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, melena, absceso perirrectal. Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración: hemorragia del sitio de cateterización, deterioro del estado general de salud, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Desórdenes hepatobiliares: colecistitis. Desórdenes del sistema inmunitario: shock anafiláctico, hipersensibilidad. Infecciones e infestaciones: abscesos de extremidades, infección bacteriana, celulitis, blastomicosis, infección del sitio de inyección, sepsis por Klebsiella, sepsis neutropénica, faringitis estreptocócica, neumonía por Klebsiella, sepsis, shock séptico, bacteriemia estafilocócica, infección estafilocócica, toxoplasmosis. Desórdenes del metabolismo y nutrición: deshidratación. Desórdenes musculo esqueléticos y del tejido conectivo: dolor óseo agravado, debilidad muscular, dolor de cuello. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: leucemia cutánea. Desórdenes del sistema nervioso: hemorragia cerebral, convulsiones, hemorragia intracraneal. Desórdenes renales y urinarios: dolor lumbar, falla renal. Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: hemoptisis, infiltración pulmonar, neumonitis, distress respiratorio. Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo: pioderma gangrenoso, rash pruriginoso, induración de la piel. Procedimientos quirúrgicos y médicos: colecistectomía. Desórdenes vasculares: hipotensión ortostática.