JEVTANA

Cabazitaxel. 60mg 1,5ml Vial x 1.

Acción terapéutica.

Agente antineoplásico.

Propiedades.

Mecanismo de acción:cabazitaxel es un agente antineoplásico que actúa mediante la interrupción de la red microtubular en las células. Cabazitaxel se une a la tubulina y promueve la unión de la tubulina en los microtúbulos mientras, simultáneamente, inhibe su desmontaje. Esto da lugar a la estabilización de los microtúbulos, lo que resulta en la inhibición de las funciones celulares mitótica e interfase. Farmacocinética:después de 1 hora de administración intravenosa de 25 mg/m2de cabazitaxel en pacientes con cáncer de próstata metastásico, la Cmáx fue de 226 ng/ml (coeficiente de variación (CV): 10,7%) y se alcanzó al final de la perfusión de 1 hora (Tmáx). El AUC media fue 991 ng.h/ml (CV: 34%). El volumen de distribución (Vss) fue 4870 l (2640 l/m2para un paciente con un área de superficie corporal (BSA) media de 1,84 m2), en estado estacionario. Cabazitaxel se une, principalmente, a la albúmina sérica humana (82,0%) y a lipoproteínas (87,9% para HDL, 69,8% para LDL y 55,8% para VLDL). In vitro, las tasas de concentración sangre-plasma en sangre humana oscilaron de 0,90 a 0,99, lo que indica que cabazitaxel se distribuyó igualmente entre la sangre y el plasma. Cabazitaxel se metaboliza principalmente en el hígado ( >95%), principalmente por la isoenzima CYP3A4 (80%-90%). Cabazitaxel es el principal compuesto circulante en el plasma humano. Se excretan alrededor de 20 metabolitos de cabazitaxel en orina y heces humanas. Cabazitaxel se excreta principalmente en las heces, como numerosos metabolitos (el 76% de la dosis), mientras que la excreción renal de cabazitaxel y metabolitos supone menos del 4% de la dosis (2,3% como medicamento sin modificar en orina). Cabazitaxel tuvo un aclaramiento plasmático elevado, 48,5 l/h (26,4 l/h/m2para pacientes con una BSA media de 1,84 m2) y una semivida terminal larga de 95 horas.

Indicaciones.

Cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastático hormono-resistente, tratados anteriormente con una pauta terapéutica conteniendo docetaxel.

Dosificación.

El uso de cabazitaxel debe estar limitado a unidades especializadas en la administración de citotóxicos y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de quimioterapia anticancerígena. Debe disponerse de instalaciones y equipo para el tratamiento de reacciones graves de hipersensibilidad como hipotensión y broncoespasmo. Premedicación: el régimen de premedicación recomendado debe aplicarse al menos 30 minutos antes de cada administración de cabazitaxel con los siguientes medicamentos intravenosos para mitigar el riesgo y la gravedad de la hipersensibilidad: antihistamínicos (dexclorfeniramina 5 mg o difenhidramina 25 mg o equivalente); corticosteroides (dexametasona 8 mg o equivalente); antagonistas H2 (ranitidina o equivalente). Se recomienda profilaxis antiemética y puede administrarse oralmente o intravenosamente, según se necesite. A lo largo del tratamiento, debe asegurarse la adecuada hidratación del paciente, para prevenir complicaciones como la insuficiencia renal. Posología: la dosis recomendada de cabazitaxel es 25 mg/m2administrada durante 1 hora en perfusión intravenosa cada 3 semanas, en combinación con prednisona oral o 10 mg diarios de prednisolona a lo largo del tratamiento.

Reacciones adversas.

Infecciones: shock séptico, sepsis, celulitis, infección del tracto urinario, gripe, cistitis, infección de vías respiratorias altas, herpes zoster, candidiasis. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia febril. Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: anorexia, deshidratación, hiperglucemia, hipopotasemia. Trastornos psiquiátricos: ansiedad, estado de confusión. Trastornos del sistema nervioso: disgeusia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, mareo, cefalea, parestesia, letargia, hipoestesia, ciática. Trastornos oculares: conjuntivitis, aumento de la lacrimación. Trastornos del oído y del laberinto: tinnitus, vértigo. Trastornos vasculares: hipotensión, trombosis venosa profunda, hipertensión, hipotensión ortostática, sofoco, rubor. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, tos, dolor orofaríngeo, neumonía. Trastornos gastrointestinales: diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, dolor abdominal superior, hemorroides, reflujo gastroesofágico, hemorragia rectal, sequedad de boca, distensión abdominal. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: alopecia, sequedad de boca, eritema. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: dolor de espalda, artralgia, dolor en extremidades, espasmos musculares, mialgia, dolor músculo-esquelético de pecho, dolor de costado. Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, disuria, cólico renal, hematuria, polaquiuria, hidronefrosis, retención urinaria, incontinencia urinaria, obstrucción de uréteres. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: dolor pélvico. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fatiga, astenia, pirexia, edema periférico, inflamación de las mucosas, dolor, dolor torácico, edema, escalofríos, malestar general. Exploraciones complementarias: pérdida de peso, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de las transaminasas.

Precauciones y advertencias.

Reacciones de hipersensibilidad: todos los pacientes deben premedicarse antes del inicio de la perfusión de cabazitaxel. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente para detectar reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad podrían ocurrir unos minutos después del inicio de la perfusión de cabazitaxel, por lo que debe disponerse de instalaciones y equipo para el tratamiento de la hipotensión y broncoespasmo. Pueden producirse reacciones graves, que podrían incluir erupción/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo. Las reacciones graves de hipersensibilidad requieren la interrupción inmediata de cabazitaxel y terapia apropiada. Los pacientes con una reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con cabazitaxel. Riesgo de neutropenia: los pacientes tratados con cabazitaxel podrían recibir G-CSF en profilaxis para reducir el riesgo o tratar las complicaciones de la neutropenia (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). En pacientes con características clínicas de alto riesgo (edad >65 años, mal estado general, episodios previos de neutropenia febril, campos muy extensos de radiación previa, estado nutricional deficiente, u otras comorbilidades graves) que los predisponen a un aumento de las complicaciones derivadas de la neutropenia prolongada, debe considerarse la profilaxis primaria con G-CSF. El uso de G-CSF ha demostrado limitar la incidencia y gravedad de la neutropenia. La neutropenia es la reacción adversa más común de cabazitaxel. Es esencial la monitorización semanal de los recuentos sanguíneos completos durante el primer ciclo y antes de cada ciclo posterior de tratamiento de forma que pueda ajustarse la dosis, si fuera necesario. En caso de neutropenia febril o neutropenia prolongada debe reducirse la dosis a pesar de que el tratamiento sea el apropiado. Debe volver a tratarse a los pacientes sólo cuando los neutrófilos se recuperen a un nivel de ≥ 1.500/mm3. Riesgo de náuseas, vómitos, diarrea y deshidratación: si los pacientes experimentan diarrea tras la administración de cabazitaxel, pueden ser tratados con medicamentos antidiarreicos de uso común. Deben tomarse las medidas apropiadas para rehidratar a los pacientes. La diarrea puede aparecer más frecuentemente en pacientes que hayan recibido radiación abdomino-pélvica previa. La deshidratación es más frecuente en pacientes de 65 años o más. Se deben tomar las medidas apropiadas para rehidratar a los pacientes y monitorizar y corregir los niveles séricos de electrolitos, especialmente de potasio. Podría ser necesario retrasar el tratamiento o reducir la dosis para la diarrea grado ≥ 3. Si los pacientes experimentan náuseas o vómitos, podrían ser tratados con los antieméticos frecuentemente utilizados. Neuropatía periférica: se han observado casos de neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica (por ej. parestesias, disestesias) y neuropatía motora periférica, en pacientes en tratamiento con cabazitaxel. Debe advertirse a los pacientes en tratamiento con cabazitaxel que informen a su médico antes de continuar con el tratamiento si desarrollan síntomas de neuropatía tales como dolor, ardor, hormigueo, falta de sensibilidad o debilidad. Los médicos deben evaluar la presencia o empeoramiento de la neuropatía antes de cada tratamiento. El tratamiento debe retrasarse hasta la mejora de los síntomas. La dosis de cabazitaxel debe reducirse de 25 mg/m2a 20 mg/m2para neuropatía periférica persistente grado ≥ 2. Riesgo de insuficiencia renal: se han notificado alteraciones renales en asociación con sepsis, deshidratación grave por diarrea, vómitos y uropatía obstructiva. Se han observado casos de insuficiencia renal incluyendo casos con desenlace fatal. Si esto ocurre deben tomarse las medidas apropiadas para identificar la causa y tratar a los pacientes intensivamente. Durante el tratamiento con cabazitaxel debe garantizarse una hidratación adecuada. Debe advertirse al paciente para que notifique inmediatamente cualquier cambio significativo en el volumen diario de orina. Debe medirse la creatinina sérica basal en cada recuento sanguíneo y siempre que el paciente notifique un cambio en la orina producida. Debe interrumpirse el tratamiento con cabazitaxel en caso de insuficiencia renal ≥ CTCAE 4.0 Grado 3. Riesgo de arritmias cardíacas: se han notificado arritmias cardiacas, más frecuentemente taquicardia y fibrilación auricular. Pacientes de edad avanzada: los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) tienen más probabilidad de experimentar ciertas reacciones adversas incluyendo neutropenia y neutropenia febril. Pacientes con anemia: se recomienda precaución en pacientes con hemoglobina < 10 g/dl y deben tomarse medidas adecuadas según indicación clínica. Pacientes con insuficiencia hepática: como medida de precaución, no debe administrarse cabazitaxel a pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina ≥1 x límite normal superior (LNS), o AST y/o ALT ≥1,5 x LNS). Pacientes con insuficiencia renal: cabazitaxel se excreta mínimamente a través del riñón. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina (CLR): 50 a 80 ml/min). Los datos en pacientes con insuficiencia renal moderada (CLR: 30 a 50 ml/min) son limitados y no hay datos disponibles para pacientes con insuficiencia renal grave (CLR < 30 ml/min) o con enfermedad renal en estado terminal; por tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaución y monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento. Embarazo: no hay datos sobre el uso de cabazitaxel en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en dosis maternotóxicas y cabazitaxel atraviesa la barrera placentaria. Como otros medicamentos citotóxicos, cabazitaxel puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de cabazitaxel durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos. Lactancia: los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado excreción de cabazitaxel y sus metabolitos en la leche. No puede excluirse el riesgo para el bebé lactante. Cabazitaxel no se debe utilizar durante la lactancia. Fertilidad: considerando la actividad farmacológica de los taxanos, su potencial genotóxico y el efecto de muchos compuestos de esta clase sobre la fertilidad en estudios animales, no podría excluirse el efecto sobre la fertilidad de los machos en humanos. Debido a los potenciales efectos sobre los gametos masculinos y a la potencial exposición vía líquido seminal, los hombres tratados con cabazitaxel deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento y se recomienda continuar utilizándolos hasta 6 meses después de la última dosis de cabazitaxel. Debido a la potencial exposición vía líquido seminal, durante todo el tratamiento los hombres tratados con cabazitaxel deben evitar el contacto con otra persona a través del eyaculado. A los hombres que van a ser tratados con cabazitaxel se les recomienda que consulten sobre la conservación de esperma antes del tratamiento.

Interacciones.

Aunque no se han realizado ensayos específicos de interacción farmacológica para cabazitaxel, es de esperar que la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A (por ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) aumente las concentraciones de cabazitaxel. Por tanto, se debe evitar la coadministración con inhibidores potentes del CYP3A. Se debe tener precaución con el uso concomitante de inhibidores moderados del CYP3A. Aunque no se han realizado ensayos específicos de interacción farmacológica para cabazitaxel, es de esperar que la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ej., fenitoína, carbamacepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) reduzca las concentraciones de cabazitaxel. Por tanto, debe evitarse la coadministración con inductores potentes del CYP3A. Adicionalmente, los pacientes deben abstenerse de tomar hierba de San Juan o hipérico. La administración de vacunas vivas o vivas-atenuadas en pacientes inmunodeprimidos por agentes quimioterápicos puede dar lugar a infecciones graves o fatales. En pacientes en tratamiento con cabazitaxel se debe evitar la vacunación con vacunas vivas-atenuadas. Se pueden administrar vacunas muertas o inactivadas; no obstante, la respuesta a dichas vacunas puede disminuir.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cabazitaxel, a otros taxanos, o a cualquiera de los excipientes de la formulación incluyendo polisorbato 80. Recuento de neutrófilos menor de 1.500/mm3. Insuficiencia hepática (bilirrubina ≥ 1 x LNS, o AST y/o ALT ≥ 1,5 x LNS). Vacunación concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla.