Metotrexato

Antineoplásico, antipsoriásico, antirreumático.

El metotrexato es específico de la fase S del ciclo de división celular. Su acción consiste en la inhibición de la síntesis de DNA, RNA, timidinato y proteínas como resultado de la unión relativamente irreversible con la dihidrofolato reductasa, lo que evita la reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato activo. El crecimiento de las poblaciones de células que proliferan rápidamente (células malignas, células epiteliales en psoriasis) es afectado más que el crecimiento de la piel y la mayoría de los tejidos normales. Tiene una leve actividad inmunosupresora. Su absorción es muy variable. En dosis normales se absorbe bien en el tracto gastrointestinal (menos de 30mg/m2), pero en dosis elevadas puede absorberse poco. Atraviesa la barrera hematoencefálica sólo en cantidades limitadas (de la sangre al SNC), sin embargo, pasa en forma significativa a la circulación sistémica luego de la administración intratecal. Su unión a las proteínas es moderada (50%) y su metabolismo es hepático e intracelular (a poliglutamatos, que son retenidos en las células). El tiempo hasta la concentración máxima es de 1 a 5 horas por vía oral y de 30 a 60 minutos por vía IM. Se elimina por vía renal 40% a 90% en forma inalterada.

Leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, carcinoma de mama, carcinoma de pulmón de células escamosas y de células pequeñas, linfomas no Hodgkin, linfosarcomas, psoriasis refractaria y severa que no responde en forma adecuada a otros tratamientos, artritis reumatoidea que no responde a otras terapéuticas, tumores trofoblásticos y carcinoma de cabeza y cuello (epidermoide). Las indicaciones se encuentran en constante revisión, como también la dosificación y los protocolos de tratamiento.

Comprimidos: adultos: oral de 15mg a 50mg/m2 una o dos veces a la semana, con dependencia del estado clínico del paciente y de otros fármacos usados en forma simultánea; psoriasis: dosis inicial: 10mg a 25mg una vez a la semana hasta un máximo de 50mg a la semana; 2,5mg a 5mg cada 12 horas en tres tomas, o en 4 tomas cada 8h una vez a la semana, hasta un máximo de 30mg a la semana, o 2,5mg una vez al día durante 5 días, seguidos de un período de descanso de 2 días; hasta un máximo de 6,25mg/día; artritis reumatoidea: 7,5mg a la semana; dosis pediátrica, como antineoplásico: 20mg a 30mg/m2 una vez a la semana. Forma farmacéutica parenteral: adultos: IM o IV, 15mg a 50mg/m2 una o dos veces a la semana; psoriasis: IM o IV, 10mg a 25mg, una vez a la semana, hasta un máximo de 50mg a la semana; dosis pediátrica, como antineoplásico: IM, de 20mg a 30mg/m2 una vez a la semana.

Muchas reacciones adversas son inevitables y representan su acción farmacológica; por ejemplo, leucopenia y trombocitopenia, que se emplean como indicadores de la eficacia de la medicación y facilitan el ajuste de la dosificación individual. Requieren atención médica sólo si persisten o son molestas: anorexia, náuseas y vómitos. Son de incidencia más frecuente y requieren atención médica: melena, hematemesis, diarrea, hematuria, artralgias y edemas. Con la administración intratecal pueden aparecer: visión borrosa, confusión, mareos, somnolencia, cefaleas, crisis convulsivas o cansancio no habitual. La alopecia no requiere atención médica. Indican posible toxicidad del SNC: visión borrosa, confusión, mareos y cefaleas. Los efectos secundarios tienen mayor tendencia a producirse en pacientes muy jóvenes o ancianos.

Evitar la ingestión de bebidas alcohólicas que pueden aumentar la hepatotoxicidad. Pueden producirse reacciones de fotosensibilidad sobre todo en pacientes con psoriasis. Evitar los productos que contengan salicilatos y los AINE, pues pueden aumentar la toxicidad. Evitar las inmunizaciones, a no ser que lo indique el médico. El uso de ciclos intermitentes de metotrexato se asocia con menor riesgo de toxicidad severa que la dosificación diaria continua. Se recomienda tomar precauciones en pacientes que desarrollen trombocitopenia y leucopenia como resultado de la administración de metotrexato. No se debe iniciar la administración de dosis elevadas de metotrexato a no ser que exista una provisión de folinato de calcio, dado que el rescate de los efectos hemáticos y gastrointestinales es fundamental. La administración de folinato de calcio debe ser consecutiva, y no simultánea, a la de metotrexato. Este atraviesa la placenta y produce efectos adversos en el feto. Como antipsoriásico o antiartrítico está contraindicado en mujeres embarazadas. Por excretarse en la leche materna no se recomienda su indicación durante el período de lactación, ya que implica riesgos para el lactante (mutagenicidad y carcinogenicidad). Debe tenerse precaución en neonatos y lactantes ya que la función hepática y renal es reducida. Se recomienda precaución en pacientes geriátricos, debido a una posible disminución de la función renal. Con frecuencia produce estomatitis ulcerosa, gingivitis y faringitis.

La administración simultánea de metotrexato intratecal con aciclovir puede producir anomalías neurológicas. Aumenta el riesgo de hepatotoxicidad con el alcohol o medicamentos hepatotóxicos. El metotrexato aumenta la concentración de ácido úrico en sangre, por lo que resulta necesario readecuar la dosificación de alopurinol, colchicina o probenecid. Aumenta la actividad anticoagulante y el riesgo de hemorragias por disminuir la síntesis hepática de los factores de coagulación, por lo que se regulará la dosis de anticoagulantes derivados de la cumarina. El uso de AINE aumenta el riesgo de agranulocitosis (fenilbutazona). La asparaginasa puede bloquear los efectos del metotrexato al inhibir la replicación celular. La administración de citarabina después de iniciada la terapéutica con metotrexato puede producir un efecto citotóxico sinérgico. El ácido fólico puede interferir con los efectos antifolato del metotrexato. La kanamicina oral aumenta la absorción del metotrexato oral. La neomicina oral disminuye la absorción del metotrexato oral. El probenecid y salicilatos pueden inhibir la excreción renal del metotrexato. La pirimetamina, triamtereno o trimetoprima pueden aumentar los efectos tóxicos del metotrexato debido a sus acciones similares como antagonistas del ácido fólico.

Embarazo, lactancia, varicela existente o reciente, herpes zoster. Deberá evaluarse la relación riesgo-beneficio en presencia de ascitis, obstrucción gastrointestinal, derrame peritoneal o pleural, disfunción renal, depresión de la médula ósea, antecedentes de gota, cálculos renales, disfunción hepática, infección, úlcera péptica y colitis ulcerosa. También debe tenerse precaución en pacientes sometidos a tratamiento con fármacos citotóxicos o radioterapia.

Son evidentes las anormalidades en fetos humanos. Deben prevalecer los factores de riesgo, sobre los pretendidos beneficios del fármaco a prescribir. Contraindicado en el embarazo.