BOTEMIB

Principio Activo: Bortezomib,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Cada vial contiene: Bortezomib 3,5 mg. Manitol 35mg.

Caja de Cartulina con vial de vidrio de borosilicato de alta resistencia, incoloro, tipo I, con tapón de bromobutilo, precinto de aluminio y cubierta plástica flip-off.

BOTEMIB en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en progresión que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son candidatos a trasplante de médula ósea. BOTEMIB está indicado en combinación con melfalán y prednisona, en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de médula ósea.

El tratamiento debe instaurarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en el uso de quimioterápicos. BOTEMIB debe ser reconstituido por un profesional sanitario. Posología en monoterapia: La dosis inicial de Bortezomib recomendada es 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal, dos veces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguidos de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de BOTEMIB. En los pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se aconseja la administración de 2 ciclos adicionales después de la confirmación. También se recomienda que los pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con BOTEMIB. En la actualidad, los datos relativos a la repetición del tratamiento son limitados. Ajustes de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento en monoterapia:El tratamiento deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado 4, excluida la neuropatía como se indica más adelante. Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con Bortezomib con una reducción de dosis del 25% (1,3 miligramos/m2 deben reducirse a 1,0 miligramo/m2; 1,0 miligramo/m2 debe reducirse a 0,7 miligramos/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del tratamiento con Bortezomib, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos. Dolor neuropático y/o neuropatía periférica:En los pacientes que presenten dolor neuropático y/o neuropatía periférica relacionados con Bortezomib, se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1. Los pacientes con neuropatía severa preexistente, sólo podrán ser tratados con Bortezomib tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.


Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve no se requiere un ajuste de la dosis y deben ser tratados según la dosis recomendada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben empezar el tratamiento con Bortezomib con una dosis reducida de 0,7 mg/m2 por inyección durante el primer ciclo de tratamiento, y aumentar posteriormente la dosis a 1,0 mg/m2 o bien, considerar reducir aún más la dosis a 0,5 mg/m2 en función de la tolerabilidad del paciente.


Insuficiencia renal: La farmacocinética de Bortezomib no está afectada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina (ClCr) >20 ml/min/1,73 m2), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de Bortezomib está afectada en pacientes con insuficiencia renal grave sin estar en diálisis (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2). Se debe administrar Bortezomib después del procedimiento de diálisis, ya que este procedimiento puede reducir las concentraciones de Bortezomib. Pacientes de edad avanzada: No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en pacientes mayores de 65 años. Población pediátrica: La seguridad y eficacia de Bortezomib no ha sido establecida aún en niños menores de 18 años. Posología para tratamiento en combinación: BOTEMIB se administra en combinación con melfalán y prednisona oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas como se muestra en la Tabla 2. En los ciclos 1-4, BOTEMIB se administra dos veces a la semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, BOTEMIB se administra una vez a la semana (días 1, 8, 22 y 29). Melfalán y prednisona se deben administrar ambos oralmente en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de BOTEMIB.


Ajustes de dosis durante el tratamiento y reinicio del tratamiento en la terapia en combinación: Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento: El recuento de plaquetas debe ser ? 70 x 109/l y el recuento absoluto de neutrófilos ? 1,0 x 109/l Las toxicidades no hematológicas deben ser resueltas a Grado 1 o situación inicial.


Para más información con respecto a melfalán y prednisona, ver el correspondiente resumen de las características del producto de estos medicamentos. Forma de administración: La solución reconstituida se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 miligramos/mililitro (0,9%) de solución de cloruro sódico para inyectables. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de BOTEMIB.

Hipersensibilidad a bortezomib, al boro o a alguno de los excipientes. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con Bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida sensitiva), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, enrojecimiento, herpes zóster y mialgia. Las reacciones adversas graves notificadas poco frecuentemente durante el tratamiento con Bortezomib incluyen insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y raras veces neuropatía autónoma. Las siguientes reacciones adversas en la Tabla 5 fueron consideradas por los investigadores como al menos probablemente o posiblemente relacionadas con Bortezomib. Estas reacciones adversas se basan en un conjunto de datos integrados de 3.628 pacientes, de los cuales 2.606 fueron tratados con Bortezomib a 1,3 mg/m2. Estos 2.606 pacientes incluyen: 2.068 pacientes con mieloma múltiple que recibieron Bortezomib en monoterapia por vía intravenosa 369 pacientes con mieloma múltiple que recibieron Bortezomib en combinación con melfalán y prednisona por vía intravenosa 147 pacientes con mieloma múltiple que recibieron Bortezomib en monoterapia por vía subcutánea 22 pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) que recibieron Bortezomib en monoterapia por vía intravenosa. En total, Bortezomib fue administrado para el tratamiento del mieloma múltiple en 2.584 pacientes. A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (? 1/10); frecuentes (? 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100); raras (? 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 5 se ha generado usando la Versión 13.1 de MedDRA. Se han incluido también las reacciones adversas postcomercialización no observadas durante los ensayos clínicos.


Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Reactivación del virus Herpes zóster: Se administró profilaxis antiviral al 26% de los pacientes de la rama Vc+M+P. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento Vc+M+P fue del 17% en los pacientes que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3% en los pacientes que sí la recibieron. Diferencias notables en el perfil de seguridad de Bortezomibadministrado por vía subcutánea frente a la vía intravenosa en monoterapia: En el estudio Fase III, los pacientes que recibieron Bortezomib por vía subcutánea, en comparación con la administración intravenosa, presentaron un 13% menos de incidencia global de reacciones adversas de toxicidad grado 3 o mayor que aparecieron con el tratamiento, así como una incidencia un 5% menor de suspensión de Bortezomib. La incidencia global de diarrea, dolor gastrointestinal y abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias altas y neuropatías periféricas fue un 12%-15% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo que en el grupo de tratamiento intravenoso. Además, la incidencia de neuropatías periféricas de grado 3 o mayor fue un 10 % menor, y la tasa de abandonos por neuropatías periféricas fue un 8% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo en comparación con el grupo de tratamiento intravenoso. El 6% de los pacientes, tuvo una reacción adversa local a la administración subcutánea, en su mayoría eritema. Los casos se resolvieron en una mediana de 6 días, fue necesario modificar la dosis en dos pacientes. Dos (1%) de los pacientes presentaron reacciones graves; un caso de prurito y un caso de eritema. La incidencia de muerte durante el tratamiento fue del 5% de los pacientes en el grupo de tratamiento subcutáneo y del 7% de los pacientes en el grupo de tratamiento intravenoso. La incidencia de muerte por "Progresión de la enfermedad" fue del 18% en el grupo de tratamiento subcutáneo y del 9% en el grupo intravenoso.

Administración intratecal: Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de Bortezomib. Bortezomib 3,5 mg Polvo para Solución Inyectable se puede administrar por vía intravenosa. Bortezomib no se debe administrar por vía intratecal. Toxicidad gastrointestinal: La toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento, es muy frecuente durante el tratamiento con Bortezomib. Se han notificado casos de íleo paralítico poco frecuente. Por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados. Toxicidad hematológica: El tratamiento con Bortezomib se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). En el estudio Fase III que evalua Bortezomib (por vía intravenosa) frente a dexametasona, la toxicidad hematológica más frecuente fue una trombocitopenia transitoria. En un estudio Fase II, las plaquetas fueron más bajas en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento con Bortezomib. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa incluyendo la extensión del estudio en Fase II. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fue aproximadamente el 40% de la situación inicial. En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas del pre tratamiento: para un recuento de plaquetas en la situación inicial < 75.000/microlitro(ml), el 90% de 21 pacientes tuvo un recuento ?25.000/ microlitro(ml) durante el estudio, incluyendo 14% < 10.000/ microlitro(ml); en contraste con un recuento de plaquetas en la situación inicial >75.000/ microlitro(ml), sólo el 14% de 309 pacientes tuvo un recuento de ?25×109/litro durante el estudio. Los recuentos de plaquetas deberían ser supervisados antes de cada administración de Bortezomib. El tratamiento con Bortezomib debería ser suspendido cuando el recuento de plaquetas es < 25.000/ microlitro (ml), o en el caso del tratamiento en combinación con melfalán y prednisona cuando el recuento de palquetas es ?30.000/ microlitro (ml) y reiniciarlo de nuevo a una dosis más baja cuando se resuelva dicha situación. Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a severa y factores de riesgo de hemorragia. Por lo tanto, los recuentos sanguíneos completos (RSC) incluyendo el recuento de plaquetas, se deberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con Bortezomib. Reactivación del virus herpes zóster: Se debe considerar la profilaxis antiviral en pacientes que estén en tratamiento con Bortezomib. En un estudio Fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente, la incidencia global de reactivación del virus herpes zóster fue más frecuente en pacientes tratados con Bortezomib +Melfalán+Prednisona comparado con Melfalán+Prednisona (14 % versus 4 % respectivamente). Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Se han notificado casos muy raros con causalidad desconocida de la infección por el virus de John Cunningham (JC) que produjeron LMP y muerte en pacientes tratados con Bortezomib. Los pacientes diagnosticados de LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o de forma concomitante. La mayoría de los casos de LMP fueron diagnosticados durante los 12 primeros meses posteriores a la primera dosis de Bortezomib. Como parte del diagnóstico diferencial de alteraciones del SNC, se debe controlar a los pacientes de forma regular para identificar cualquier signo o síntoma neurológico nuevo o el empeoramiento de los ya existentes que puedan sugerir la presencia de LMP. Si se sospecha un diagnóstico de LMP, se debe remitir a los pacientes a un especialista en LMP y se deben iniciar las medidas adecuadas para diagnosticar la LMP. Interrumpir el tratamiento con Bortezomib si se diagnostica LMP. Neuropatía periférica: El tratamiento con Bortezomib se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser fundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sin neuropatía sensitiva periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5. Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad. En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada la modificación de las dosis, la pauta o un cambio a la vía de administración subcutánea. En el estudio Fase III en el que se compara Bortezomib administrado por vía intravenosa frente a dexametasona, la neuropatía se ha tratado con medidas de soporte y otros tratamientos y se notificó una mejora en el 51% de los pacientes con neuropatía periférica ? Grado 2. La resolución se produjo en el 71% de los pacientes con neuropatía periférica grado 3 ó 4 o la neuropatía periférica que conduce a la interrupción de tratamiento en estudios Fase II de Bortezomib (por vía intravenosa). Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo paralítico. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos. Convulsiones: En pacientes sin historial anterior de convulsiones o de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo de convulsiones. Hipotensión: El tratamiento con Bortezomib se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor parte de los efectos adversos fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con Bortezomib (por vía intravenosa), no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentó episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la perfusión en bolo de Bortezomib y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatía podría estar relacionada con Bortezomib o Bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento de los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia. Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR): Se han notificado casos de SLPR en pacientes que estaban recibiendo Bortezomib. SLPR es una enfermedad neurológica rara y reversible, que evoluciona rápidamente, y que puede venir acompañada de convulsiones, hipertensión, cefalea, letargo, confusión, ceguera, y otros trastornos visuales y neurológicos. Para confirmar el diagnóstico, se realizan pruebas de imagen cerebral, preferiblemente IRM (Imágenes por Resonancia Magnética). Los pacientes que desarrollen SLPR, han de interrumpir el tratamiento con Bortezomib. Insuficiencia cardíaca Durante el tratamiento con Bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. En un ensayo Fase III comparativo y aleatorizado con un único fármaco, la incidencia de insuficiencia cardíaca en el grupo Bortezomib (por vía intravenosa) fue similar a la del grupo dexametasona. La retención de líquidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardíaca deben someterse a vigilancia estrecha. Hallazgos en las pruebas complementarias del trazado electrocardiográfico: En los ensayos clínicos hubo casos aislados de prolongación del intervalo QT, la causalidad no ha sido establecida. Trastornos pulmonares: Se han comunicado casos raros de infiltrado pulmonar difuso agudo de etiología desconocida como la neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, y síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) en pacientes en tratamiento con Bortezomib. Algunos de estos casos fueron mortales. Se recomienda realizar una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento para determinar si son necesarias medidas diagnósticas adicionales y para que sirva como base para la evaluación de potenciales alteraciones pulmonares que aparezcan una vez iniciado el tratamiento. En caso de aparición de nuevos síntomas pulmonares o de agravamiento de los existentes, (por ejemplo tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y tratar adecuadamente a los pacientes. Se debe considerar el balance beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento con Bortezomib. En un ensayo clínico, a dos pacientes (de entre dos) se les administró mediante perfusión continua dosis altas de citarabina (2gramos/m2 por día) con Daunorubicina y Bortezomib durante 24 horas, para tratar recaídas de leucemia mielógena aguda, produciéndose la muerte en el curso del tratamiento debido a un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) temprano y el estudio fue cerrado. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico con administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) por perfusión continua, más de 24 horas. Insuficiencia renal: Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Los pacientes con insuficiencia renal deben someterse a una vigilancia estricta. Insuficiencia hepática: Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. La exposición a bortezomib es mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; estos pacientes deben ser tratados con Bortezomib a dosis reducidas y monitorizados estrechamente para identificar posibles toxicidades. Acontecimientos hepáticos: En pacientes que reciben múltiples medicaciones concomitantes y con enfermedad médica grave subyacente, se han notificado casos raros de fallo hepático. Otros acontecimientos hepáticos comunicados incluyen aumentos en las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, y hepatitis. Estos cambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con Bortezomib. Síndrome de lisis tumoral: El Bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas. Medicamentos concomitantes: Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando Bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4. Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con Bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19. Se debería tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que la función hepática es normal. Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos: Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa. Si se producen reacciones graves, debería interrumpirse la terapia con Bortezomib.