GLUCOVANCE

Principio Activo: Glibenclamida,Metformina,
Acción Terapéutica: Hipoglucemiantes orales e inyectables

Glucovance® 250/1.25 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Metformina (como Clorhidrato de metformina): 250 mg. Glibenclamida: 1,25 mg. Excipientes c.s.p. Glucovance® 500/2.5 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Metformina (como Clorhidrato de metformina): 500 mg. Glibenclamida: 2.50 mg. Excipientes c.s.p. Glucovance® 500 mg/5 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Metformina (como Clorhidrato de metformina): 500 mg. Glibenclamida: 5 mg. Excipientes c.s.p.

Caja con 30 y 60 comprimidos recubiertos.

El GLUCOVANCE (Glibenclamida y Clorhidrato de Metformina) en comprimidos está indicado como coadyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucosa en sangre en adultos con Diabetes mellitus tipo 2.

Consideraciones Generales: La dosis de GLUCOVANCE debe ser individualizada en base a la eficacia y la tolerancia, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 20 mg glibenclamida/2000 mg de metformina. El GLUCOVANCE debe administrarse con las comidas y debe iniciarse con una dosis baja, aumentando la dosis de forma gradual como se describe a continuación, con el fin de evitar la hipoglucemia (en gran parte debido a la glibenclamida), reducir los efectos secundarios gastrointestinales (en gran parte debido a la metformina) y permitir la determinación de la dosis mínima efectiva para el control adecuado de la glucosa en sangre para cada paciente individual. Con el tratamiento inicial y durante el ajuste de la dosis, se debe realizar un control adecuado de glucosa en sangre para determinar la respuesta terapéutica a GLUCOVANCE y para identificar la dosis mínima efectiva para el paciente. A partir de entonces, la HbA_1cdebe medirse a intervalos de aproximadamente 3 meses para evaluar la eficacia de la terapia. El objetivo terapéutico en todos los pacientes con diabetes tipo 2 es de reducir la GPB, GPP y la HbA_1c a los niveles normales o lo más cerca a la normalidad como sea posible. Idealmente, la respuesta a la terapia debe ser evaluada usando la HbA_1c(hemoglobina glicosilada), que es un mejor indicador del control de glucosa en sangre a largo plazo que solo la GPB. No se han realizado estudios examinando específicamente la seguridad y eficacia del cambio al tratamiento con GLUCOVANCE en pacientes que tomaban glibenclamida (u otra sulfonilurea) más metformina concomitante. Se pueden producir cambios en el control de glucosa en sangre en estos pacientes, ya sea con posible hiperglucemia o hipoglucemia. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y con un monitoreo adecuado. GLUCOVANCE en pacientes con un control inadecuado de glucosa en sangre con dieta y ejercicio. Dosis inicial recomendada:1.25 mg/250 mg, una o dos veces al día, con las comidas. Para los pacientes con diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no puede ser controlada de forma satisfactoria con una dieta y ejercicio, la dosis inicial recomendada de GLUCOVANCE es de 1.25 mg/250 mg, una vez al día, con una de las comidas. Como terapia inicial en pacientes con HbA_1cinicial >9% o GPB >200 mg/dl, se puede usar una dosis inicial de GLUCOVANCE de 1.25 mg/250 mg dos veces al día, con las comidas de la mañana y la noche. Los aumentos de dosis se deben hacer en incrementos de 1.25 mg/250 mg al día, cada 2 semanas, hasta la dosis efectiva mínima necesaria para lograr un control adecuado de la glucosa en sangre. En los ensayos clínicos de GLUCOVANCE como terapia inicial, no había experiencia con dosis diarias totales >10 mg/2000 mg por día. No debe utilizarse el GLUCOVANCE de 5 mg/500 mg como tratamiento inicial, debido a un aumento en el riesgo de hipoglucemia. Uso de GLUCOVANCE en pacientes con un control inadecuado de glucosa en sangre con tratamiento con una sulfonilurea y/o metformina: Dosis inicial recomendada:2.5 mg/500 mg ó 5 mg/500 mg, una o dos veces al día, con las comidas.Para los pacientes que no tienen un control adecuado con la glibenclamida (u otra sulfonilurea) o la metformina en monoterapia, la dosis inicial recomendada de GLUCOVANCE es de 2.5 mg/500 mg ó 5 mg/500 mg dos veces al día, con las comidas de la mañana y la noche. Con el fin de evitar la hipoglucemia, la dosis inicial de GLUCOVANCE no debe exceder la dosis diaria de glibenclamida o metformina que ya estuvieran tomando. La dosis diaria debe ajustarse en incrementos de no más de 5 mg/500 mg hasta la dosis efectiva mínima para lograr un control adecuado de glucosa en la sangre o hasta una dosis máxima de 20 mg/2000 mg por día. Para los pacientes tratados previamente con terapia combinada de glibenclamida (u otra sulfonilurea) y metformina, si se les cambia al GLUCOVANCE, la dosis inicial no debe exceder la dosis diaria de glibenclamida (o dosis equivalente de otra sulfonilurea) y metformina que ya estuvieran tomando. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de hipoglucemia después de tal cambio. La dosis de GLUCOVANCE debe ajustarse como se describe arriba para conseguir un control adecuado de la glucosa en sangre. Adición de las tiazolidinedionas a la terapia con GLUCOVANCE: Para los pacientes que no están controlados adecuadamente con el tratamiento con GLUCOVANCE, se puede agregar una tiazolidinediona a dicha terapia. Cuando se añade una tiazolidinediona a la terapia con GLUCOVANCE, se puede continuar con la dosis actual de GLUCOVANCE y se empieza con la tiazolidinediona en su dosis inicial recomendada. Para los pacientes que necesitan un control de la glucosa en sangre adicional, la dosis de la tiazolidinediona se puede aumentar basada en su esquema de ajuste recomendado. Un mayor control de la glucosa en sangre obtenido con el GLUCOVANCE y una tiazolidinediona puede aumentar el riesgo de hipoglucemia en cualquier momento del día. En los pacientes que desarrollan hipoglucemia cuando reciben el GLUCOVANCE y una tiazolidinediona, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del componente glibenclamida del GLUCOVANCE. Se debe considerar el ajuste de las dosificaciones de los otros componentes del régimen antidiabético, tal como se justifica clínicamente.Poblaciones específicas de pacientes: El GLUCOVANCE no está recomendado para su uso durante el embarazo. La dosis inicial y el mantenimiento del GLUCOVANCE debe ser conservador en pacientes con edad avanzada, debido a la posibilidad de disminución de la función renal en esta población. Cualquier ajuste de dosis requiere una cuidadosa evaluación de la función renal. En general, a los pacientes adultos mayores, debilitados y desnutridos no se les debe ajustar a la dosis máxima de GLUCOVANCE para evitar el riesgo de hipoglucemia. El monitoreo de la función renal es necesario para ayudar en la prevención de la acidosis láctica asociada a la metformina, particularmente en los adultos mayores. (Ver advertencias).

El GLUCOVANCE está contraindicado en pacientes con: Enfermedad renal o disfunción renal (por ejemplo, de acuerdo a lo sugerido por los niveles séricos de creatinina ?1,5 mg/dl [hombres], ?1,4 mg/dl [mujeres]; o por un aclaramiento anormal de la creatinina), que también puede ser resultado de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio, y septicemia (ver advertencias y precauciones). Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de metformina o a la glibenclamida. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina. Se debe suspender temporalmente el GLUCOVANCE en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de materiales de contraste yodados, porque el uso de estos productos puede ocasionar una alteración aguda de la función renal. (Ver también precauciones).

En estudios clínicos doble ciego con GLUCOVANCE como tratamiento inicial o como terapia de segunda línea, un total de 642 pacientes recibieron GLUCOVANCE, 312 recibieron tratamiento con metformina, 324 recibieron tratamiento con glibenclamida y 161 recibieron placebo. El porcentaje de pacientes que notificaron eventos adversos y los tipos de eventos en los ensayos clínicos con GLUCOVANCE (a todas las concentraciones) como terapia inicial y terapia de segunda línea se muestran en el Cuadro 6.


En un ensayo clínico controlado de la rosiglitazona frente al placebo en pacientes tratados con GLUCOVANCE (n = 365), 181 pacientes recibieron GLUCOVANCE con rosiglitazona y 184 recibieron GLUCOVANCE con placebo. Se presentó edema en el 7.7% (14/181) de los pacientes tratados con rosiglitazona, en comparación con el 2.2% (4/184) de los pacientes tratados con placebo. Se observó una ganancia media de peso de 3 kg, en los pacientes tratados con rosiglitazona. En muy raras ocasiones se han reportado reacciones parecidas a la del disulfiram en pacientes tratados con comprimidos de glibenclamida. Hipoglucemia: En ensayos clínicos controlados de GLUCOVANCE no se presentaron episodios de hipoglucemia que requirieran de intervención médica y/o tratamiento farmacológico; todos los eventos fueron manejados por los pacientes. La incidencia de los síntomas reportados de hipoglucemia (por ejemplo, mareos, temblores, sudoración y hambre), en el ensayo de terapia inicial con GLUCOVANCE se resume en el Cuadro 7. La frecuencia de los síntomas hipoglucémicos en los pacientes tratados con GLUCOVANCE de 1.25 mg/250 mg, fue mayor en los pacientes con un HbA_1cinicial < 7%, menor en aquellos con una HbA_1cinicial entre 7% y 8%, y fue similar al placebo y metformina en aquellos con un valor de HbA?c >8%. Para los pacientes con una HbA_1cinicial entre 8% y 11% tratados con GLUCOVANCE de 2.5 mg/500 mg como tratamiento inicial, la frecuencia de síntomas hipoglucémicos fue de 30% a 35%. Como terapia de segunda línea en pacientes inadecuadamente controlados con sulfonilurea sola, aproximadamente el 6.8% de los pacientes tratados con GLUCOVANCE experimentaron los síntomas de hipoglucemia. Cuando se añadió rosiglitazona al tratamiento con GLUCOVANCE, el 22% de los pacientes reportaron 1 o más mediciones de glucosa por punción capilar ? 50 mg/dl, en comparación con el 3.3% de los pacientes tratados con placebo. Todos los episodios de hipoglucemia fueron manejados por los pacientes y sólo 1 paciente descontinuó el tratamiento debido a la hipoglucemia. (Ver Precauciones. Generales: Adición de las tiazolidinedionas a la terapia con GLUCOVANCE). Reacciones gastrointestinales: La incidencia de los efectos secundarios gastrointestinales (diarrea, náusea/ vómito y dolor abdominal) en el ensayo de la terapia inicial se resume en el Cuadro 7. En todos los ensayos con GLUCOVANCE, los síntomas gastrointestinales fueron los eventos adversos más comunes con dicho fármaco y fueron más frecuentes en los niveles de dosis más altas. En ensayos clínicos controlados, < 2% de los pacientes interrumpieron la terapia debido a los efectos adversos gastrointestinales de la terapia con GLUCOVANCE.


Durante la farmacovigilancia en raras ocasiones se presenta ictericia colestásica y hepatitis, que pueden progresar a insuficiencia hepática; si esto ocurre, se debe suspender el GLUCOVANCE.

Generales: Resultados Macrovasculares: No se han realizado estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de la reducción del riesgo macrovascular con GLUCOVANCE o cualquier otro fármaco antidiabético. GLUCOVANCE. Hipoglucemia: El GLUCOVANCE es capaz de producir hipoglucemia o síntomas hipoglucémicos; por lo tanto, una selección adecuada del paciente, de la dosificación y las instrucciones son importantes para evitar posibles episodios hipoglucémicos. El riesgo de hipoglucemia aumenta cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio vigoroso no se compensa con suplementación calórica, o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa o etanol. La insuficiencia renal o hepática pueden causar niveles elevados de los fármacos glibenclamida y clorhidrato de metformina, y la insuficiencia hepática puede disminuir la capacidad gluconeogénica, aumentando ambas el riesgo de reacciones hipoglucémicas. Los pacientes adultos mayores, debilitados o desnutridos, así como aquellos con insuficiencia suprarrenal o pituitaria, o intoxicación alcohólica, son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los adultos mayores y en las personas que están tomando fármacos bloqueadores beta-adrenérgicos. Glibenclamida: Anemia hemolítica: El tratamiento de los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) con agentes de sulfonilurea puede conducir a la anemia hemolítica. Debido a que el GLUCOVANCE pertenece a la clase de los agentes de sulfonilurea, se debe tener precaución en pacientes con deficiencia de la G6PD y considerar una alternativa no sulfonilurea. Durante la farmacovigilancia también se ha reportado anemia hemolítica en pacientes que no han sufrido de deficiencia de la G6PD. Clorhidrato De Metformina: Monitoreo de la función renal: Se conoce que la metformina se excreta principalmente por el riñón, por lo que el riesgo de la acumulación de metformina y la acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica por encima del límite superior normal para su edad no deben recibir GLUCOVANCE. En los pacientes adultos mayores, el GLUCOVANCE debe ser ajustado con precisión para establecer la dosis mínima que produzca un efecto glicémico adecuado, debido a que al envejecimiento se le asocia una función renal reducida. En los pacientes de edad avanzada, en particular los ?80 años de edad, la función renal debe ser monitoreada regularmente y, en general, el GLUCOVANCE no debe ser ajustado a la dosis máxima (ver Advertencias y Dosificación). Antes de iniciar el tratamiento con GLUCOVANCE y por lo menos una vez al año, se debe evaluar y verificar que la función renal sea normal. En pacientes en los que se prevé el desarrollo de insuficiencia renal, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia y suspender el GLUCOVANCE si hay suficientes evidencias de la presencia de insuficiencia renal. Uso de medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la eliminación de la metformina. Los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o dar lugar a cambios hemodinámicos significativos, o que pueden interferir con la eliminación de la metformina, tal como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (ver Precauciones: Interacciones entre Fármacos), deben ser usados con precaución. Estudios radiológicos que impliquen el uso de materiales de contraste intravascular yodados (por ejemplo, urografía intravenosa, colangiografia intravenosa, angiografia y tomografia computarizada [TC] con materiales de contraste intravascular). Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados pueden conducir a una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes tratados con metformina (ver Contraindicaciones). Por lo tanto, en pacientes en los que se ha previsto algún estudio de este tipo se debe suspender temporalmente el GLUCOVANCE en el momento de o antes del procedimiento y durante 48 horas posteriores al procedimiento, y solo debe reanudarse después que la función renal haya sido reevaluada y encontrada normal. Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el infarto agudo de miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia han sido asociadas con la acidosis láctica y también pueden causar azoemia prerrenal. Cuando estos eventos ocurren en pacientes en tratamiento con GLUCOVANCE, dicho fármaco debe suspenderse inmediatamente. Procedimientos quirúrgicos: el tratamiento con GLUCOVANCE debe ser suspendido temporalmente ante cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con el consumo restringido de alimentos y líquidos), y no se debe reiniciar hasta que la ingesta oral del paciente se haya reanudado y la función renal haya sido evaluada como normal. Ingesta de alcohol: Es conocido que el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes contra el consumo excesivo de alcohol, agudo o crónico, mientras reciben el GLUCOVANCE. Debido a su efecto sobre la capacidad gluconeogénica del hígado, el alcohol también puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Insuficiencia hepática: Dado que la insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, en general debe evitarse el GLUCOVANCE en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Niveles de Vitamina B12: En ensayos clínicos controlados con metformina, de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales de la vitamina B12 sérica (previamente a niveles normales), sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, esta disminución que posiblemente es debida a la interferencia con la absorción de vitamina B12 por parte del complejo del factor intrínseco B12, está muy rara vez asociada con anemia y parece ser rápidamente reversible con la suspensión de la metformina o la suplementación con vitamina B12. Se aconseja a los pacientes tratados con metformina la medición de los parámetros hematológicos en forma anual, y cualquier anormalidad aparente deberá investigarse y manejarse adecuadamente (ver Precauciones: Pruebas de Laboratorio). Algunas personas (aquellas con insuficiencia de vitamina B12, de ingesta de calcio o de absorción) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes puede ser de gran utilidad el realizar mediciones rutinarias de las concentraciones séricas de vitamina B12, a intervalos de 2 a 3 años. Cambio en el estado clínico de los pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con metformina que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente una enfermedad vaga y mal definida) debe ser evaluado rápidamente para signos de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir los electrolitos séricos y las cetonas, glucosa en la sangre y, si está indicado, los niveles de pH sanguíneo, lactato, piruvato y metformina. Si se produce cualquier forma de acidosis, se debe suspender de forma inmediata el GLUCOVANCE e iniciar otras medidas correctoras adecuadas (ver también Advertencias). Adición de tiazolidinedionas a la terapia con GLUCOVANCE: Hipoglucemia: Los pacientes que reciben GLUCOVANCE en combinación con una tiazolidinediona pueden estar en riesgo de sufrir hipoglucemia. Aumento de peso: Se observó aumento de peso con la adición de rosiglitazona al GLUCOVANCE, similar a la descrita para la terapia con tiazolidinediona sola. Efectos hepáticos: Cuando se usa una tiazolidinediona en combinación con GLUCOVANCE, se debe realizar un monitoreo periódico de las pruebas de función hepática, en cumplimiento con las recomendaciones descritas en la etiqueta para la tiazolidinediona. Embarazo: Efectos Teratogénicos: Embarazo Categoría B: La información reciente sugiere que los niveles anormales de glucosa en sangre durante el embarazo se asocian con una mayor incidencia de anomalías congénitas. La mayoría de los expertos recomiendan que se use insulina durante el embarazo para mantener la glucosa en sangre lo más cerca posible del nivel normal. Dado que los estudios de reproducción animal no siempre sirven para prever la respuesta humana, el GLUCOVANCE no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. (Ver a continuación). No hay estudios adecuados y bien controlados de GLUCOVANCE o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. No se han llevado a cabo estudios en animales con los productos combinados del GLUCOVANCE. Los siguientes datos se basan en los resultados de los estudios realizados con los productos de forma individual. Glibenclamida: Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos, a dosis de hasta 500 veces la dosis MRHD de 20 mg del componente glibenclamida del GLUCOVANCE basado en comparaciones de la superficie corporal. Dichos estudios no revelaron evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto debido a la glibenclamida. Clorhidrato de Metformina: La metformina por sí sola no tuvo efectos teratogénicos en ratas o conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de alrededor de 2 y 6 veces la dosis MRHD de 2000 mg del componente metformina del GLUCOVANCE en base a comparaciones de la superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina. Efectos No Teratogénicos:Se ha informado hipoglucemia severa prolongada (4-10 días) en neonatos nacidos de madres que recibían sulfonilureas al momento del parto. Esto ha sido reportado con mayor frecuencia con el uso de agentes con semividas prolongadas. No se recomienda que se use el GLUCOVANCE durante el embarazo. Sin embargo, si se usa el GLUCOVANCE, éste debe suspenderse por lo menos 2 semanas antes de la probable fecha de parto. (Ver Embarazo. Efectos Teratogénicos: Embarazo Categoría B). Uso Pediátrico: La seguridad y eficacia del GLUCOVANCE fueron evaluados en un ensayo clínico comparativo directo, doble ciego, randomizado, de 26 semanas de duración, con un total de 167 pacientes pediátricos (entre 9-16 años de edad) con diabetes tipo 2. El GLUCOVANCE no demostró ser estadísticamente superior a la metformina o a la glibenclamida en lo que respecta a la reducción de la HbA_1cdesde el valor inicial (ver el Cuadro 5). No se asociaron resultados inesperados de seguridad al GLUCOVANCE en este ensayo.


Madres lactantes: Aunque no se conoce si la glibenclamida se excreta en la leche humana, es conocido que algunas sulfonilureas sí se excretan en leche humana. Los estudios en ratas lactantes muestran que la metformina se excreta en la leche y alcanza niveles comparables a las del plasma. No se han llevado a cabo estudios similares en madres lactantes. Debido a que puede existir la posibilidad de hipoglucemia en los lactantes, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el GLUCOVANCE, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Si se suspende el uso del GLUCOVANCE, y si la dieta sola es inadecuada para controlar la glucosa en sangre, se debe considerar la terapia con insulina. Uso Geríátrico: De los 642 pacientes que recibieron GLUCOVANCE en ensayos clínicos doble ciego, el 23.8% eran mayores de 65 años, mientras que el 2.8% eran mayores de 75 años. De los 1,302 pacientes que recibieron GLUCOVANCE en los estudios clínicos abiertos, el 20.7% eran mayores de 65 años, mientras que el 2.5% eran mayores de 75 años. No se observaron diferencias generales de su eficacia o seguridad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en la respuesta entre los adultos mayores y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores. Se conoce que el clorhidrato de metformina se excreta principalmente por el riñón y debido a que el riesgo de reacciones adversas graves al fármaco es mayor en pacientes con insuficiencia renal, sólo se debe usar el GLUCOVANCE en pacientes con función renal normal (ver contraindicaciones Y advertencias). Debido a que el envejecimiento se asocia con una función renal reducida, se debe usar el GLUCOVANCE con precaución a medida que la edad aumenta. Se debe tener cuidado al seleccionar la dosis y ésta debe basarse en un monitoreo cuidadoso y regular de la función renal. En general, no se debe recetar la dosis máxima de GLUCOVANCE a los pacientes adultos mayores (véase también Advertencias y Dosificación).