NEXAVAR

Principio Activo: Sorafenib,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Cada comprimido recubierto contiene tosilato de sorafenib 274 mg (equivalente a 200 mg de sorafenib), excipientes c.s.p. Lista de excipientes: Núcleo del comprimido: croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio. Recubrimiento: hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo.

Nota: No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países. Caja con 2, 4, 10, 20, 30, 60 y 120 comprimidos recubiertos.

Tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales. Tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular.

Dosis recomendada: la dosis diaria recomendada de sorafenib es de 400 mg (2 comprimidos de 200 mg) tomados dos veces al día, bien sin alimentos o con una comida con un contenido reducido o moderado de grasa. Forma de administración: para administración oral. Deglutir con un vaso de agua. Duración del tratamiento:el tratamiento debe continuarse hasta que ya no suponga ningún beneficio clínico para el paciente o hasta que se manifieste una toxicidad inaceptable. Valoración de la dosis, ajuste posológico y recomendaciones especiales de vigilancia:el tratamiento de las reacciones adversas farmacológicas sospechadas puede exigir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de la terapia de sorafenib. Cuando es necesario reducir la dosis, la dosis de sorafenib debe reducirse a dos comprimidos de 200 mg una vez al día (ver Advertencias). Las modificaciones posológicas propuestas en caso de toxicidad cutánea se resumen en la Tabla 0.


Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos:no se ha establecido la seguridad y eficacia de sorafenib en pacientes pediátricos. Ancianos (mayores de 65 años), sexo y peso corporal: no exigen ningún ajuste posológico en base a la edad (mayores de 65 años), el sexo o el peso corporal del paciente. Insuficiencia hepática:no es necesario efectuar ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática A o B de Child-Pugh. El sorafenib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática C de Child-Pugh (ver Propiedades farmacocinéticas - Poblaciones especiales - Insuficiencia hepática). Insuficiencia renal:los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, que no precisan diálisis, no necesitan ningún ajuste posológico. No se ha estudiado el sorafenib en pacientes sometidos a diálisis (ver Propiedades farmacocinéticas - Poblaciones especiales - Insuficiencia renal). Se aconseja monitorizar el balance hídrico y los electrolitos en los pacientes de riesgo de disfunción renal.

El sorafenib está contraindicado para los pacientes con hipersensibilidad grave conocida a sorafenib o a cualquiera de sus excipientes.

Los datos descritos en estos apartados reflejan la exposición a NEXAVAR de 748 pacientes que participaron en estudios controlados con placebo sobre el carcinoma hepatocelular (CHC, n=297) o el carcinoma avanzado de células renales (CCR, n=451). Las reacciones adversas más frecuentes (?20%) entre los pacientes con carcinoma hepatocelular o carcinoma de células renales, que se consideraron relacionadas con NEXAVAR, comprenden fatiga, pérdida de peso, erupción o descamación, reacción cutánea en manos y pies, alopecia, diarrea, anorexia, náuseas y dolor abdominal. Como los estudios clínicos se llevaron a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de las reacciones adversas observadas con un medicamento no se pueden comparar directamente con las descritas en los estudios clínicos con otro medicamento diferente y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Reacciones adversas en el estudio sobre el carcinoma hepatocelular (CHC) 100554: en la tabla 1a se presenta el porcentaje de pacientes con carcinoma hepatocelular que experimentaron reacciones adversas que se comunicaron en al menos el 10% de los pacientes y a una tasa mayor en el grupo de NEXAVAR que en el del placebo en el estudio 100554. El 39% de los pacientes que recibieron NEVAXAR manifestó reacciones adversas de grado CTCAE 3 (Common Terminology Criteria for Adverse Envents), en comparación con 24% de los pacientes que recibieron placebo. Eventos adversos de grado 4 de los CTCAE se comunicaron en el 6% de los pacientes con que recibieron NEVAXAR, en comparación con 8% de los que recibieron placebo.


Se reportó hipertensión en el 9% de los pacientes tratados con NEVAXAR, frente al 4% de los tratados con placebo. Se reportó hipertensión de grado 3 de los CTCAE en 4% de los pacientes tratados con NEVAXAR y en 1% de los pacientes tratados con placebo. No se reportó que algún paciente tuviera eventos de grado 4 de los CTCAE en ningún grupo de tratamiento. Se reportó hemorragia/sangrado en 20% de los pacientes del grupo del placebo y el 18% en los tratados con NEVAXAR presentaron. Las tasas de sangrado de grados 3 y 4 de CTCAE también resultaron mayores en el grupo del placebo (grado 3 de en 5% con placebo y 3% con NEVAXAR; grado 4 de CTCAE en 4% con placebo y 2% con NEVAXAR). Se reportó sangrado en várices esofágicas en 4% de los pacientes tratados con placebo y 2,4% en pacientes tratados con NEVAXAR. Se reportó insuficiencia renal en 2,6% de los pacientes con placebo y el 0,3% en los tratados con NEVAXAR. Reacciones adversas en el estudio sobre el carcinoma de células renales (CCR) 11213:La tabla 2 presenta el porcentaje de pacientes con CCR que experimentó eventos adversos, que afectaron, como mínimo al 10% de los pacientes y a una tasa mayor en el grupo de NEXAVAR que en el placebo, en el estudio 11213. Eventos adversos de grado 3 de los CTCAE se comunicaron en 31% de los pacientes recibieron NEVAXAR, en comparación con 22% de los con que recibieron placebo. Eventos adversos de grado 4 de los CTCEA se comunicaron en 7% de los pacientes tratados con NEVAXAR, en comparación con el 6% de los que recibieron placebo.


Datos adicionales de estudios clínicos múltiples: Los siguientes eventos adversos adicionales relacionados con el fármaco y las anomalías de laboratorio, se notificaron en estudios clínicos de sorafenib (muy frecuentes: 10% o más; frecuentes: desde el 1% hasta menos del 10%; poco frecuentes: del 0,1% hasta menos del 1%; raros: desde 0,01% hasta menos del 0,1%). Cardiovasculares:Frecuentes: Insuficiencia cardiaca congestiva*, isquemia e/o infarto de miocardio; Poco frecuentes: crisis hipertensiva*; Raros: prolongación del intervalo QT. Dermatológicos:Muy frecuentes: eritema; frecuentes: dermatitis exfoliativa, acné, rubefacción; poco frecuentes: foliculitis, eccema, eritema multiforme, queratoacantomas / carcinoma de células escamosas de la piel. Digestivos:Muy frecuentes: aumento de la lipasa, aumento de la amilasa; frecuentes: mucositis, estomatitis (incluyendo sequedad de boca y glosodinia), dispepsia, disfagia; poco frecuentes: pancreatitis, reflujo gastrointestinal, gastritis, perforaciones gastrointestinales*. Observe que las elevaciones de la lipasa son muy frecuentes (41%, véase más adelante); el diagnóstico de pancreatitis no se debe establecer únicamente en base a cifras anormales de laboratorio. Trastornos generales:Muy frecuentes: hemorragia (incluyendo tracto gastrointestinal* y respiratorio* así como casos poco frecuentes de hemorragia cerebral*), astenia, dolor (incluyendo dolor de boca, óseo y tumoral); frecuentes: disminución del apetito, enfermedad pseudogripal, pirexia; poco frecuentes: infección. Hematológicos:Muy frecuentes: leucopenia, linfopenia; frecuentes: anemia, neutropenia, trombocitopenia; poco frecuentes: valor anormal de INR. Hipersensibilidad:Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, reacciones cutáneas y urticaria). Metabólicos y nutricionales:Muy frecuentes: hipofosfatemia; frecuentes: aumento transitorio de las transaminasas; poco frecuentes: deshidratación, hiponatremia, aumento transitorio de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina (incluyendo ictericia), hipotiroidismo, hipertiroidismo, colecistitis, colangitis. Musculoesqueléticos:Frecuentes: artralgia, mialgia. Sistema nervioso y psiquiátricos:Frecuentes: depresión; poco frecuentes: acúfenos, leucoencefalopatía posterior reversible*. Renales/Genitourinarios:Frecuentes: insuficiencia renal. Aparato reproductor:Frecuentes: disfunción eréctil; poco frecuentes: ginecomastia. Respiratorios:Frecuentes: ronquera; poco frecuentes: rinorrea, eventos similares a una enfermedad pulmonar intersticial (incluye reportes de neumonitis, neumonía por radiación, distrés respiratorio agudo, neumonía intersticial, pulmonitis e inflamación pulmonar). * Estos eventos pueden peligrar la vida o tener un desenlace mortal. Tales eventos son poco frecuentes o menos frecuentes que poco frecuentes. Además, durante los estudios clínicos con NEXAVAR se notificaron de manera infrecuente los siguientes eventos adversos médicamente significativos: accidente isquémico transitorio, arritmia y tromboembolia. No se estableció la relación causal entre estos eventos y NEXAVAR. Dos ensayos clínicos controlados con placebo y aleatorizados que comparaban la seguridad y eficacia de sorafenib en combinación co quimioterapias dobles basadas en platino (carboplatino/paclitaxel y separadamente gemcitabina/cisplatino) frente a las respectevias terapias dobles basadas en platino, solas como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) en estadio avanzado no cumplió su objetivo primario de mejorar la supervivencia global. Los eventos de seguridad fueron generalmente consistentes con los reportados previamente. Sin embargo, en ambos ensayos se observó mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas tratado con sorafenib y quimioterapias dobles basadas en platino frente a los tratados con quimioterapias dobles basadas en platino, solas (carboplatino/paclitaxel: IR 1,81; IC del 95% 1,19-2,74; gemcitabina/cisplatino: IR 1.22, CI del 95% 0.82 - 1.80). No se identificó ninguna causa definitiva de los hallazgos. La seguridad también se evaluó en un conjunto de estudios de fase 2, constituido por 638 pacientes tratados con NEXAVAR, de ellos 202 con CCR (Carcinoma de células renales), 137 con carcinoma hepatocelular y 299 con otros tipos de cáncer. Los eventos adversos más frecuentes relacionados con el fármaco, comunicados en los pacientes tratados con sorafenib en este conjunto, eran erupción (38%), diarrea (37%), reacción cutánea de manos y pies (35%), y fatiga (33%). Las tasas respectivas de eventos adversos relacionados con el medicamento de grado 3 y 4 de los CTC (v 2.0) en los pacientes tratados con NEXAVAR eran 37% y 3%, respectivamente. Experiencias de eventos adversos postcomercialización: Se han identificado las siguientes reacciones farmacológicas adversas durante el uso postautorización de NEXAVAR. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Dermatológicos:dermatitis que recuerda a la postradiación, síndrome de Stevens-Johnson. Hipersensibilidad:angioedema, reacción anafiláctica. Trastornos hepatobiliares:hepatitis inducida por fármacos (se han observado casos potencialmente mortales y fatales). Las reacciones adversas comunicadas en múltiples ensayos clínicos se exponen a continuación en la Tabla 3 por clase de órgano o sistema (en MedDRA) y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( >1/10), frecuentes ( >1/100, < 1/10), poco frecuentes ( >1/1,000, < 1/100), frecuencia desconocida (no puede estimarse de los datos disponibles): Los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.


Información adicional sobre reacciones adversas farmacológicas seleccionadas: Dos ensayos clínicos controlados con placebo y aleatorizados que comparaban la seguridad y eficacia de sorafenib en combinación con quimioterapias dobles basadas en platino (carboplatino/paclitaxel y separadamente gemcitabina/cisplatino) frente a las respectivas quimioterapias dobles basadas en platino, solas como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) en estadio avanzado no cumplió su objetivo primario de mejorar la supervivencia global. Los eventos de seguridad fueron generalmente consistentes con los reportados previamente. Sin embargo, en ambos ensayos se observó mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas tratado con sorafenib y quimioterapias dobles basadas en platino frente a los tratados con quimioterapias dobles basadas en platino, solas (carboplatino/paclitaxel: IR 1,81, CI del 95% 1,19-2,74; gemcitabina/cisplatino: IR 1,22, CI del 95% 0,82 - 1,80). No se identificó ninguna causa definitiva de los hallazgos. Anomalías en las pruebas de laboratorio de los pacientes con carcinoma de células renales (estudio 11213):con mucha frecuencia, se han descrito aumentos de los niveles de lipasa y amilasa. En el estudio 11213 se produjeron aumentos de la lipasa, de grado CCTAA 3 ó 4, en el 12% de los pacientes del grupo de sorafenib, en comparación con el 7% de los del grupo del placebo. Se refirieron aumentos de la amilasa de grado CCTAA 3 ó 4 por el 1% de los pacientes del grupo del sorafenib, en comparación con el 3% de los del grupo del placebo. Dos de los 451 pacientes tratados con sorafenib presentaron una pancreatitis clínica (de grado CCTAA 4) así como 1 de los 451 pacientes (de grado CCTAA 2) del grupo del placebo del estudio 1. La hipofosfatemia fue un hallazgo frecuente de laboratorio que se observó en 45% de los pacientes tratados con sorafenib, en comparación con 11% de los tratados con placebo. El 13% de los pacientes tratados con sorafenib y 3% de los pacientes del grupo placebo presentó hipofosfatemia de grado CTCAE 3 (1-2 mg/dl). No hubo casos de hipofosfatemia de grado CTCAE 4 ( < 1 mg/dl) en ninguno de los pacientes de sorafenib o del placebo. Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada a sorafenib. Se registró linfopenia de grado CTCAE 3 o 4 en 13% de los pacientes tratados con sorafenib y en 7% de los tratados con placebo; neutrocitopenia en 5% de los pacientes tratados con sorafenib y en 2% de los tratados con placebo; anemia en 2% de los pacientes tratados con sorafenib y en 4% de los tratados con placebo y trombocitopenia en 1% de los pacientes tratados con sorafenib y 0% en los pacientes tratados con placebo. Anomalías en las pruebas de laboratorio de los pacientes con carcinoma hepatocelular (estudio 100554): se observó una elevación de la lipasa del 40% de los pacientes tratados con NEVAXAR, en comparación con el 37% de los pacientes del grupo del placebo. Las elevaciones de la lipasa de grados CTCAE 3 y 4 se dieron en el 9% de los pacientes de cada grupo. El 34% de los pacientes tratados con NEVAXAR, frente al 29% de aquellos que habían recibido el placebo, mostraron elevaciones de la amilasa. Las elevaciones de la amilasa de grados CTCAE 3 y 4 se observaron en el 2% de los pacientes de cada grupo. Muchas de las elevaciones de la lipasa y la amilasa eran transitorias y, en la mayoría de los casos, no hubo necesidad de interrumpir el tratamiento. Uno de los 297 pacientes tratados con NEVAXAR sufrió una pancreatitis clínica (grado CTCAE 2). Hipofosfatemia fue un hallazgo frecuente de laboratorio, observada en 35% de los pacientes tratados con NEXAVAR, frente al 11% de los tratados con placebo; hipofosfatemia de grado CTCAE 3 (1-2 mg/dL) ocurrió en el 11% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 2% de los del grupo placebo; se comunicó 1 caso de hipofosfatemia de grado CTCAE 4 ( < 1 mg/dL) en el grupo del placebo. No se conoce la etiología de la hipofosfatemia asociada a NEXAVAR. Las elevaciones en las pruebas de la función hepática eran comparables entre los 2 grupos del estudio. Se observaron elevaciones de AST en 94% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 91% de los tratados con placebo; se comunicaron elevaciones de AST de grado CTCAE 3 ó 4 en 16% de los pacientes tratados con NEXAVAR frente al 17% de los tratados con placebo. Se observaron elevaciones de ALT en 69% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 68% de los del placebo; elevaciones de ALT de grado CTCAE 3 ó 4 se comunicaron en 3% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 8% de los pacientes tratados con placebo. Se observó elevación de la bilirrubina en 47% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 45% de los del placebo; elevaciones de bilirrubina de grado CTCAE 3 ó 4 se notificaron en 10% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 11% de los pacientes tratados con placebo. Se observó hipoalbuminemia en 59% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 47% de los pacientes del placebo; no se observó en ningún grupo hipoalbuminemia de grado CTCAE 3 ó 4. Se observaron elevaciones de la fosfatasa alcalina en 82,2% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 82,5% de los tratados con placebo; elevaciones de la fosfatasa alcalina de grado CTACE 3 se comunicaron en 6,2% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 8,2% de los tratados con placebo; no se observó ninguna elevación de la fosfatasa alcalina de grado CTCAE 4 en ningún grupo. Se observaron elevaciones de INR en 42% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 34% de los tratados con el placebo; se comunicaron elevaciones de INR de grado CTACE 3 en 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 2% de los tratados con placebo y no hubo ningún aumento del INR de grado CTCAE 4 en ningún grupo. Se observó linfopenia en 47% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 42% de los tratados con placebo; se comunicó linfopenia de grado CTCAE 3 ó 4 en 6% de los pacientes de cada grupo. Se observó neutropenia en 11% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 14% de los pacientes placebo; se comunicó neutropenia de grado CTCAE 3 ó 4 en 1% de los pacientes de cada grupo. Se observó anemia en 59% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 64% de los tratados con placebo; se comunicó anemia de grado CTCAE 3 ó 4 en 3% de los pacientes de cada grupo. Se observó trombocitopenia en 46% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en 41% de los pacientes del placebo; se comunicó trombocitopenia de grado CTCAE 3 ó 4 en 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en menos de 1% de los pacientes placebo.

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