SPRYCEL

Principio Activo: Dasatinib,
Acción Terapéutica: Inhibidores de la tirosin-quinasa

Cada comprimido recubierto contiene: Dasatinib (como monohidrato) 20 mg, 50 mg, 70 mg y 100 mg. Excipientes c.s.p. 1 tableta. Las tabletas/comprimidos de SPRYCEL (dasatinib) están disponibles como tabletas/comprimidos recubiertos de color blanco a blanquecino, biconvexos, en concentraciones de 20 mg, 50 mg, 70 mg y 100 mg. [Ver Presentación].

SPRYCEL está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase crónica de diagnóstico reciente. La eficacia de SPRYCEL se basa en los índices de respuesta citogenética y respuesta molecular mayor [ver Estudios Clínicos]. El ensayo se encuentra en curso y se requerirán datos adicionales para determinar el resultado a largo plazo. LMC Ph+ en fase crónica, acelerada, o mieloblástica o linfoblástica con resistencia o intolerancia a tratamiento previo, incluido imatinib. Leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) con resistencia o intolerancia a tratamiento previo.

La dosis inicial recomendada de SPRYCEL para leucemia mieloide crónica (LMC) es de 100 mg administrado oralmente una vez al día. La dosis inicial recomendada de SPRYCEL para leucemia mieloide crónica (LMC) en fase acelerada, leucemia mieloide crónica (LMC) en fase mieloblástica o linfoblástica, o LLA Ph+ es de 140 mg administrado oralmente una vez al día. No se deben partir o triturar las tabletas/comprimidos recubiertos; deben tragarse enteros. SPRYCEL puede tomarse con o sin alimento, ya sea en la mañana o en la noche. En los estudios clínicos, se continuó el tratamiento con SPRYCEL hasta que se observó una progresión de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente. No se ha investigado el efecto de suspender el tratamiento después de lograr una respuesta citogenética completa (complete cytogenetic response, CCyR). Modificación de la Dosis:Inductores concomitantes potentes de CYP3A4: El uso de inductores concomitantes potentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmáticas de dasatinib y su uso debe evitarse (por ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina y fenobarbital). La hierba de San Juan (St. John's Wort) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib de forma impredecible y su uso debe evitarse. De acuerdo con los estudios farmacocinéticos, en caso que se deba coadministrar un inductor potente de CYP3A4, se debe considerar un aumento de la dosis de SPRYCEL. Si se aumenta la dosis de SPRYCEL, debe monitorizarse cuidadosamente al paciente para detectar toxicidad [ver Interacciones]. Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4:Los inhibidores de CYP3A4 (por ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib. El jugo de pomelo también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib y su uso debe evitarse. Se recomienda, si es posible, la selección de una medicación concomitante alternativa con un potencial nulo o mínimo de inhibición de enzimas. Si se debe administrar SPRYCEL con un inhibidor de CYP3A4 potente, se debe considerar una disminución de la dosis. Sobre la base de los estudios farmacocinéticos, debe considerarse una reducción de la dosis hasta 20 mg por día para pacientes que toman SPRYCEL 100 mg por día. Debe considerarse una reducción de la dosis hasta 40 mg por día para los pacientes que toman 140 mg de SPRYCEL por día. Se espera que estas reducciones de dosis de SPRYCEL ajusten el área bajo la curva (Area Under Curve, AUC) al intervalo observado sin inhibidores del CYP3A4. No obstante, no hay datos clínicos sobre estos ajustes de dosis obtenidos de pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4. Si no se tolera SPRYCEL después de la disminución de la dosis, el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 debe interrumpirse, o bien SPRYCEL debe suspenderse hasta que el tratamiento con el inhibidor haya terminado. Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentes, debe permitirse un período de reposo farmacológico de aproximadamente 1 semana antes de aumentar la dosis de SPRYCEL. [Ver Interacciones] Incremento Gradual de la Dosis: En los estudios clínicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+, se permitió el incremento gradual de la dosis a 140 mg una vez al día (LMC en fase crónica) o 180 mg una vez al día (LMC en fase avanzada y LLA Ph+) en pacientes que no habían alcanzado una respuesta hematológica o citogenética a la dosis inicial recomendada. Ajuste de la Dosis para Reacciones Adversas: Mielosupresión: En los estudios clínicos, se controló la mielosupresión mediante la interrupción o reducción de la dosis o la descontinuación de la terapia del estudio. Se ha usado el factor de crecimiento hematopoyético en pacientes con mielosupresión resistente. Las normas para las modificaciones de la dosis están resumidas en la Tabla 1.


Reacciones adversas no-hematológicas: Si se desarrolla una reacción adversa grave no hematológica con el uso de SPRYCEL, se debe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento. A partir de ese momento, se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosis reducida que depende de la gravedad inicial del evento.

SPRYCEL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a dasatinib o a cualquier otro componente de SPRYCEL.

Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones del prospecto: Mielosupresión [ver Dosificación y Advertencias]. Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias]. Retención de líquidos [ver Advertencias y Precauciones]. Prolongación del intervalo QT [ver Advertencias y Precauciones]. Insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda e infarto de miocardio [ver Advertencias]. Hipertensión arterial pulmonar [ver Advertencias]. Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas, los índices de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos para un fármaco no pueden compararse directamente con los índices de estudios clínicos de otros fármacos y pueden no reflejar los índices observados en la práctica. Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a SPRYCEL en estudios clínicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase crónica, recientemente diagnosticada, y en 2182 pacientes con LMC o LLA Ph+, con resistencia o intolerancia a imatinib. En el estudio de LMC en fase crónica, recientemente diagnosticada, con un mínimo de 36 meses de seguimiento y una mediana de la duración del tratamiento de 37 meses, la mediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg. En los ensayos clínicos sobre LMC o LLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib, 1520 pacientes tuvieron un seguimiento mínimo de 2 años, y 662 pacientes con LMC en fase crónica tuvieron un seguimiento mínimo de 60 meses (dosis inicial de 100 mg una vez al día, 140 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día, o 70 mg dos veces al día). Entre los pacientes con LMC en fase crónica y resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib, la mediana de la duración del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez al día fue de 37 meses (rango de 1 a 65 meses). La mediana de la duración del tratamiento con SPRYCEL 140 mg una vez al día fue de 15 meses (rango de 0,03 a 36 meses) para la LMC en fase acelerada, 3 meses (rango de 0,03 a 29 meses) para la LMC en fase mieloblástica, y 3 meses (rango de 0,1 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblástica. La mayoría de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversas al fármaco en algún momento. En el estudio de LMC en fase crónica, recientemente diagnosticada, se discontinuó el uso del fármaco debido a las reacciones adversas al mismo en el 6% de los pacientes tratados con SPRYCEL con un seguimiento mínimo de 12 meses. Luego de un seguimiento mínimo de 36 meses, el índice de discontinuación acumulativo fue del 9%. Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib, los índices de discontinuación debido a reacciones adversas a los 2 años fueron del 15% en la LMC en fase crónica para todas las dosis, 16% en la LMC en fase acelerada, 15% en la LMC en fase mieloblástica, 8% en la LMC en fase linfoblástica, y 8% en la LLA Ph+. En un ensayo de optimización de la dosis en pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase crónica con un seguimiento mínimo de 60 meses, la tasa de interrupción debido a reacciones adversas fue del 18% en pacientes tratados con 100 mg una vez por día. Las reacciones adversas informadas con más frecuencia en ?10% de los pacientes con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica incluyeron mielosupresión, eventos de retención de líquidos (derrame pleural, edema localizado superficial, edema generalizado), diarrea, cefalea, dolor musculoesquelético, erupción y náuseas. Se informaron derrames pleurales en 50 pacientes (ver la Tabla 2). Las reacciones adversas informadas con más frecuencia en ?20% de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresión, eventos de retención de líquidos, diarrea, cefalea, disnea, erupción cutánea, fatiga, náuseas y hemorragia. Las reacciones adversas serias informadas con más frecuencia en pacientes con LMC en fase crónica, recientemente diagnosticada, incluyeron derrame pleural (4%), hemorragia (2%), insuficiencia cardíaca congestiva (1%), hipertensión pulmonar (1%) y pirexia (1%). Las reacciones adversas serias informadas con más frecuencia en pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11%), hemorragia gastrointestinal (4%), neutropenia febril (4%), disnea (3%), neumonía (3%), pirexia (3%), diarrea (3%), infección (2%), insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca (2%), derrame pericárdico (1%), y hemorragia del sistema nervioso central (1%). Leucemia Mieloide Crónica (LMC): Las reacciones adversas (excepto las anormalidades de laboratorio) que se informaron en al menos un 10% de los pacientes se muestran en la Tabla 2 para pacientes con LMC en fase crónica recientemente diagnosticados y en las Tablas 3 y 4 para pacientes con LMC con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib.




Los índices acumulativos de la mayoría de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase crónica fueron similares luego de 12 y 36 meses de seguimiento mínimo, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva/ disfunción cardíaca (2% vs. 2%), derrame pericárdico (2% vs. 3%), edema pulmonar ( < 1% vs. 1%), hemorragia gastrointestinal (2% vs. 2%), diarrea (18% vs. 21%) y edema generalizado (3% vs. 3%). Los índices acumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 12 a 36 meses de seguimiento mínimo incluyeron retención de líquidos general (23% vs. 31%), derrame pleural (12% vs. 19%) y edema superficial (10% vs. 13%). Un total de 9 pacientes (3,5%) discontinuaron el estudio debido a derrame pleural. Tras 36 meses, hubo 17 muertes entre los pacientes tratados con dasatinib (6,6%) y 20 muertes entre los pacientes tratados con imatinib (7,7%); 1 de cada grupo fue considerada por el investigador como relacionada con la terapia del estudio.




Con un seguimiento mínimo de 60 meses (ver la Tabla 3), los índices acumulativos de la mayoría de las reacciones adversas (todos los grados) en pacientes con LMC en fase crónica tratados con una dosis inicial de 100 mg una vez por día fueron idénticos luego de un seguimiento mínimo de 24 y 60 meses, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca, derrame pericárdico, edema pulmonar y hemorragia gastrointestinal, o similares para diarrea (27% vs. 28%) y edema generalizado (3% vs. 4%). Los índices acumulativos de reacciones adversas (todos los grados) que aumentaron durante 24 y 60 meses de seguimiento mínimo incluyeron: retención de líquidos general (34% vs. 42%), derrame pleural (18% vs. 24%) y edema superficial (18% vs. 21%). El índice acumulativo de derrame pleural de Grado 3 ó 4 fue 2% vs. 4%, respectivamente.


Anormalidades de Laboratorio: Las notificaciones de mielosupresión fueron comunes a todas las poblaciones de pacientes. La frecuencia de neutropenia, trombocitopenia y anemia de Grado 3 ó 4 fue mayor en los pacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase crónica (Tablas 5 y 6). Se informó mielosupresión en pacientes con valores de laboratorio iniciales normales como así también en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio. En los pacientes que experimentaron mielosupresión severa, la recuperación generalmente ocurrió después de la interrupción o reducción de la dosis; la discontinuación permanente del tratamiento ocurrió en el 2% de los pacientes con LMC en fase crónica recientemente diagnosticada y en el 5% de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib [ver Advertencias y Precauciones]. Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 ó 4 e hipocalcemia, hipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 ó 4 en pacientes con cualquiera de las fases de LMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fase mieloblástica o linfoblástica. Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente se manejaron con una reducción o interrupción de la dosis. Los pacientes con desarrollo de hipocalcemia de Grado 3 ó 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo se recuperaron con un suplemento de calcio por vía oral. Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase crónica recientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 5. No hubo discontinuaciones del tratamiento con SPRYCEL en esta población de pacientes debido a los parámetros bioquímicos de laboratorio.


Grados CTC: neutropenia (Grado 3 ?0,5- < 1,0 × 109/L, Grado 4 < 0,5 × 109/L); trombocitopenia (Grado 3 ?25- < 50 × 109/L, Grado 4 < 25 × 109/L); anemia (hemoglobina Grado 3 ?65- < 80 g/L, Grado 4 < 65 g/L); creatinina elevada (Grado 3 >3-6 × límite superior del rango normal (LSN), Grado 4 >6 × LSN); bilirrubina elevada (Grado 3 >3-10 × LSN, Grado 4 >10 × LSN); SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 >5-20 × LSN, Grado 4 >20 × LSN); hipocalcemia (Grado 3 < 7,0-6,0 mg/dL, Grado 4 < 6,0 mg/dL); hipofosfatemia (Grado 3 < 2,0-1,0 mg/dL, Grado 4 < 1,0 mg/dL); hipocalemia (Grado 3 < 3,0-2,5 mmol/L, Grado 4 < 2,5 mmol/L). Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia o intolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL se muestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 6.


Grados CTC: neutropenia (Grado 3 ?0,5- < 1,0 × 10 9 /L, Grado 4 < 0,5 × 10 9 /L); trombocitopenia (Grado 3 ?25- < 50 × 10 9 /L, Grado 4 < 25 × 10 9 /L); anemia (hemoglobina Grado 3 ?65- < 80 g/L, Grado 4 < 65 g/L); creatinina elevada (Grado 3 >3-6 × límite superior del rango normal (LSN), Grado 4 >6 × LSN); bilirrubina elevada (Grado 3 >3-10 × LSN, Grado 4 >10 × LSN); SGOT o SGPT elevadas (Grado 3 >5- 20 × LSN, Grado 4 >20 × LSN); hipocalcemia (Grado 3 < 7,0-6,0 mg/dL, Grado 4 < 6,0 mg/dL); hipofosfatemia (Grado 3 < 2,0-1,0 mg/dL, Grado 4 < 1,0 mg/dL); hipocalemia (Grado 3 < 3,0-2,5 mmol/L, Grado 4 < 2,5 mmol/L). *Los parámetros hematológicos para la dosis de 100 mg una vez por día en LMC en fase crónica reflejan un seguimiento mínimo de 60 meses. Entre los pacientes con LMC en fase crónica con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib, los casos acumulativos de citopenia de Grado 3 ó 4 fueron similares a los 2 y 5 años, e incluyeron: neutropenia (36% vs. 36%), trombocitopenia (23% vs. 24%) y anemia (13% vs. 13%). Leucemia Linfoblástica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo (LLA Ph+):Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudios clínicos. La mediana de duración de tratamiento fue de 3 meses (intervalo: 0,03-31 meses). El perfil de seguridad de los pacientes con LLA Ph+ fue similar al de los pacientes con LMC en fase linfoblástica. Las reacciones adversas informadas con más frecuencia incluyeron eventos de retención de líquidos, tales como el derrame pleural (24%) y el edema superficial (19%), y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31%), náuseas (24%) y vómitos (16%). También se informaron con frecuencia hemorragia (19%), pirexia (17%), erupción cutánea (16%) y disnea (16%). Las reacciones adversas serias informadas con más frecuencia incluyeron derrame pleural (11%), hemorragia gastrointestinal (7%), neutropenia febril (6%), infección (5%), pirexia (4%), neumonía (3%), diarrea (3%), náuseas (2%), vómitos (2%) y colitis (2%). Datos Adicionales de los Ensayos Clínicos: Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios clínicos de SPRYCEL con una frecuencia de ?10%, 1%- < 10%, 0,1%- < 1%, o < 0,1%. Estos eventos están incluidos en base a la relevancia clínica. Trastornos gastrointestinales:1%- < 10% - inflamación de mucosas (incluso mucositis/estomatitis), dispepsia, distensión abdominal, estreñimiento, gastritis, colitis (incluso colitis neutropénica), alteración de tejido blando oral; 0,1%- < 1% - ascitis, disfagia, fisura anal, úlcera gastrointestinal alta, esofagitis, pancreatitis; < 0,1% - gastroenteropatía con pérdida de proteínas, íleo. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:1%- < 10% - astenia, dolor, dolor en el pecho, escalofríos; 0,1%- < 1% - malestar general, intolerancia a la temperatura. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:1%- < 10% - prurito, alopecia, acné, piel seca, hiperhidrosis, urticaria, dermatitis (incluso eczema); 0,1%- < 1% - trastornos en la pigmentación, úlcera cutánea, condiciones ampollosas, reacción de fotosensibilidad, trastornos en las uñas, dermatosis neutrofílica febril aguda, paniculitis, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar. Trastornos respiratorios,torácicos y mediastínicos:?10% - tos; 1%- < 10% - infiltración pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar; 0,1%- < 1% - asma, broncoespasmo; < 0,1% - síndrome de dificultad respiratoria aguda. Trastornos del sistema nervioso:1%- < 10% - neuropatía (incluso neuropatía periférica), mareos, disgeusia, somnolencia; 0,1%- < 1% - amnesia, temblores, síncope; < 0,1% - convulsiones, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, neuritis óptica, parálisis del séptimo nervio. Trastornos del sistema circulatorio y linfático:1%- < 10% - pancitopenia; < 0,1% - aplasia pura de eritrocitos. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:1%- < 10% - debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, espasmos musculares; 0,1%- < 1% - rabdomiólisis, tendinitis, inflamación muscular. Exploraciones complementarias:1%- < 10% - aumento de peso, pérdida de peso; 0,1%- < 1% - aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre. Infecciones e infestaciones:1%- < 10% - neumonía (incluso bacteriana, viral, y fúngica), infección/inflamación del tracto respiratorio superior, infección por virus del herpes, infección por enterocolitis, sepsis (incluso con resultados fatales (0,2%)). Trastornos en el metabolismo y nutrición:1%- < 10% - anorexia, alteraciones en el apetito, hiperuricemia; 0,1%- < 1% - hipoalbuminemia. Trastornos cardíacos:1%- < 10% - arritmia (incluso taquicardia), palpitaciones; 0,1%- < 1% - angina de pecho, cardiomegalia, pericarditis, arritmia ventricular (incluso taquicardia ventricular); < 0,1% - cor pulmonale, miocarditis, síndrome coronario agudo. Trastornos oculares:1%- < 10% - trastorno visual (incluso alteración visual, visión borrosa, y agudeza visual disminuida), ojo seco; 0,1%- < 1% - conjuntivitis; < 0,1% - deterioro visual. Trastornos vasculares:1%- < 10% - enrojecimiento, hipertensión; 0,1%- < 1% - hipotensión, tromboflebitis; < 0,1% - livedo reticularis. Trastornos psiquiátricos:1%- < 10% - insomnio, depresión; 0,1%- < 1% - ansiedad, labilidad afectiva, estado de confusión, disminución de la libido. Trastornos mamarios y del sistema reproductivo:0,1%- < 1% - ginecomastia, menstruación irregular. Lesión, intoxicación, y complicaciones de procedimiento:1%- < 10% - contusión. Trastornos del oído y el laberinto:1%- < 10% - acúfenos; 0,1%- < 1% - vértigo. Trastornos hepatobiliares:0,1%- < 1% - colestasis, colecistitis, hepatitis. Trastornos renales y urinarios:0,1%- < 1% - aumento de la frecuencia urinaria, insuficiencia renal, proteinuria. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas:0,1%- < 1% - síndrome de lisis tumoral. Trastornos del sistema inmunológico:0,1%- < 1% - hipersensibilidad (incluso eritema nodoso). Experiencia Posterior a la Comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso de SPRYCEL posterior a la aprobación. Debido a que estas reacciones se informan en forma voluntaria en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar confiablemente su frecuencia ni establecer una relación causal conla exposición al fármaco. Trastornos cardíacos:fibrilación auricular/aleteo auricular. Trastornos vasculares:trombosis/embolia (incluso embolia pulmonar, trombosis venosa profunda). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:neumopatía intersticial, hipertensión arterial pulmonar.